Текст книги "Естественные технологии биологических систем"

Автор книги: Александр Уголев

сообщить о нарушении

Текущая страница: 12 (всего у книги 22 страниц)

5.3. Транспортные системы клеток. Насосы

Под насосами подразумеваются системы, в которых сочетаются механизмы энергизации и трансмембранного переноса. Принимается, что источником энергии в большинстве случаев служит энергия макроэргических связей АТФ. Деятельность насосов лежит в основе функционирования практически всех известных типов клеток. Мы рассмотрим несколько типов насосов, участвующих в переносе через мембрану различных ионов и представляющих собой транспортные АТФазы.

Na ⁺, К ⁺-АТФазаподдерживает градиенты Na ⁺и К ⁺между вне– и внутриклеточными жидкостями, необходимые для вторичной энергизации процессов, зависящих от натриевых градиентов, и для мембранного потенциала. Фермент, реализуя гидролиз АТФ на внутренней поверхности плазматической мембраны, переносит Na ⁺против градиента концентраций во внеклеточную среду, а К ⁺– во внутриклеточную в соотношении 3 молекулы Na на 2 молекулы К в расчете на молекулу АТФ. Таким образом, Na ⁺, К ⁺-АТФаза является комплексом, в котором энергия АТФ обеспечивает транспорт ионов. Во всех поляризованных клетках фермент локализован преимущественно в базолатеральной мембране независимо от того, выделяется ли Na ⁺во внутреннюю (при всасывании) или во внешнюю (при секреции) среды. Первоначально этот сложный фермент был обнаружен в нервах краба, а впоследствии – в плазматической мембране кишечных клеток и в мембране клеток всех органов и тканей различных животных, а также растений (но не у прокариотов).

Ca ²⁺, Mg ²⁺-ATФaзaиграет важную роль в поддержании градиента Са ²⁺. Первоначально фермент был выявлен в саркоплазматическом ретикулуме клеток поперечнополосатых мышц и в их мембране, а затем – в клетках других структур, бтом числе вмембранах эритроцитов, клеток мозга, плаценты, почечных канальцев, слюнных желез, нервных клеток и т.д. Фермент представляет собой универсальный насос, характерный практически для клеток всех организмов.

К ⁺, Н ⁺-АТФазаучаствует в выделении протонов в присутствии АТФ, а также в поддержании градиента К ⁺. Вначале фермент был обнаружен в препаратах слизистой желудка. Позднее оказалось, что он уникален по своей органной локализации и широко распространен, если можно так сказать, по эволюционной вертикали, так как идентифицирован не только в париетальных клетках млекопитающих, но и в оксинтных клетках амфибий. Однако недавно фермент выявлен в клетках толстой кишки млекопитающих.

Н ⁺-АТФазанеобходима для реализации процессов окислительного фосфорилирования и транслокации Н ⁺. Фермент универсален и широко распространен у представителей всех царств. Например, у эукариотов он изолирован из митохондрий, у прокариотов – из мембран хлоропластов. Он характерен для плазматической мембраны бактерий и для фотосинтезирующих растений.

Анионные АТФазыучаствуют в транспорте анионов через плазматическую мембрану клеток. Вначале ферменты были обнаружены в апикальной мембране клеток, секретирующих соляную кислоту, а затем во фракции микросом и митохондрий многих тканей, в том числе клеток средней кишки амфибий, в плазматической мембране клеток поджелудочной железы, слюнных желез, почек, печени, эритроцитов и т.д. Их наибольшая активность продемонстрирована в микросомах клеток слизистой желудка, во фракции митохондрий клеток мозга крыс, в мембранах клеток поджелудочной железы и слюнных желез млекопитающих.

Таким образом, существует несколько типов ионных насосов, которые, комбинируясь между собой, осуществляют разнообразные функции клеток с различной специализацией. Общим для насосов является формирование ионных градиентов за счет энергии АТФ.

В ряде случаев благодаря сочетанному котранспорту или антипорту возможно варьирование градиентов в широких пределах. Например, Na ⁺, К ⁺-АТФаза в комбинации с противотоком Na ⁺и Са ²⁺может поддерживать не только градиенты одновалентных ионов, но и высокий градиент Са ²⁺, который выкачивается из клетки за счет энергии движущегося по градиенту Na ⁺.

Исследование молекулярных структур насосов мембраны различных клеток показало их сходные принципы функционирования, а также использование идентичных или близких по структуре молекулярных машин.

5.4. Транспортные системы клеток. Транспортеры

Перенос веществ через мембрану в большинстве случаев осуществляется с помощью неспецифических и специфических систем активного и пассивного транспорта – переносчиками, каналами и порами. Больших различий между этими понятиями не делается.» В последнее время используется термин «транспортер».

Переносчики и каналы – устройства, обеспечивающие специфические транспортные процессы. В клетках высших организмов, и в том числе в кишечных, существуют транспортеры многих типов. К ним относятся переносчики глюкозы, аминокислот и др. Каждое такое устройство переносит один или ограниченное число типов органических молекул через мембрану по электрохимическому градиенту или благодаря сопряжению с механизмом транспорта другого вещества, движение которого до градиенту концентраций служит источником энергии для сопряженного с ним процесса.

Для вторичной энергизации используются многие ионные градиенты, но преимущественно градиент Na ⁺без участия АТФ (табл. 8). Na ⁺-зависимые переносчики используются в различных системах, включающих в себя систему всасывания (например, тонкая кишка), систему обеспечения собственных энергетических и пластических потребностей, транспорт ряда веществ (например, тех же глюкозы и аминокислот) для собственных синтезов и т.д. В печени механизмы активного транспорта глюкозы используются для депондрования веществ и их иммобилизации из депо. Мобильный переносчик, представляющий собой, как правило, белковую молекулу, движется от одной поверхности мембраны к другой, совершая вертикальные или вращательные движения, с тем чтобы связывать транспортируемые субстраты на одной поверхности мембраны и освобождать с другой. Типичным примером такого переносчика служат ионофоры. Канал как устройство характеризуется наличием постоянной или индуцированной поры, через которую проходит транспортируемое вещество.

Nа ⁺-зависимый транспорт органических веществ в клетках животных

Вещество	Ткани или клетки
Глюкоза, галактоза и их дериваты	Тонкая кишка, почечные канальцы
Аминокислоты	Тонкая кишка, почечные канальцы, желточный мешок, мозг, печень, ацинарные клетки поджелудочной железы, жировая ткань, мышцы, клетки асцитной карциномы Эрлиха, клетки карциномы КВ, эритроциты голубя, ретикулоциты, лейкоциты, покровы тела морских беспозвоночных
Дипептиды, трипептиды	Тонкая кишка
Аскорбиновая кислота	Тонкая кишка, мозг, надпочечники
Биотия, тиамин	Тонкая кишка, мозг
Соли желчных кислот, билирубин	Тонкая кишка
π-Аминогиппуровая кислота	Почечные канальцы
Лактат	Тонкая кишка, почечные канальцы
Холин	Тонкая кишка
Миоинозитол	То же
Рибофлавин	»
Урацил	»

Несмотря на то что механизм Na ⁺-зависимoro транспорта не вполне ясен, ряд фактов свидетельствует о его сходстве или идентичности в разных клетках и органах. Так, не удается выявить переносчиков аминокислот, характерных для клеток одного типа и отсутствующих у других (табл. 9). В пользу идентичности транспортных блоков в разных клетках свидетельствуют генетические дефекты, в том числе точечные. Так, при нарушении всасывания одной из субстанций в кишечных клетках наблюдаются аналогичные нарушения всасывания в клетках почечных канальцев (см. гл. 7). Распространенность таких нарушений говорит, что дефект локализован в одном гене. У человека идентифицировано более 20 «транспортных» болезней. Однако молекулярная природа недостающих компонентов в транспортной системе не ясна. Примеры некоторых генетических нарушений приведены в табл. 10. При дефиците различных транспортных или связывающих белков в кишечных клетках наблюдается малабсорб-ция глюкозы и галактозы, нейтральных аминокислот, цистина и глицина, фолиевой кислоты и т.д.

Ткани и клетки, для которых характерен Na ⁺-завксимын транспорт аминокислот

Эпителиальные ткани
Тонкая кишка (животные различных видов)
Почки
Желчный пузырь (кролик)
Мочевой пузырь земноводных
Стенка тела (морские беспозвоночные)
Неэпителиальные ткани
Жировые ткани	Хрусталик глаза
Кости и хрящи	Печень
Мозг	Поперечнополосатые мышцы
Одиночные клетки
Асцитная карцинома Эрлиха	Фибробласты мыши
Морские бактерии	Ретикулоциты (кролик)
Эритроциты голубя	Лейкоциты (человек)

Вместе с тем, как упомянуто выше, наряду с Na ⁺-зависимым транспортом существует Ма ⁺-пезависимый транспорт. Этот тип транспорта обнаружен при изучении переноса через мембрану кишечных клеток моносахаридов, аминокислот и других мономеров, образующихся в результате мембранного гидролиза соответствующих олигомеров.

Таблица 10

Некоторые примеры генетических нарушений транспортных систем у человека

Заболевание	Вещество, транспорт которого нар; шен
Почечная глюкозурия	Сахара
Нарушение всасывания в кишечнике глюкозы и галактозы	»
Цистинурия	Аминокислоты
Болезнь Хартнупа	»
Иминоглицинурия
Нарушение всасывания витамина В 12	Витамин В 12
Семейный рахит	Фосфат
Наследственный сфероцитоз	Na +, К+

Благодаря распространению Na ⁺-зависимых транспортеров на апикальной мембране, а натриевых насосов – на базолатеральной создается транзитный перенос, необходимый для обеспечения за счет работы каждой кишечной клетки потребностей многих тысяч других соматических клеток. Транспортные функции клеток других типов реализуются практически тем же самым набором функциональных блоков. Действительно, транспортные характеристики клеток тонкой кишки и плаценты во многом совпадают.

Ряд клеток характеризуется тем, что универсальные транспортные блоки расположены на клеточной поверхности иначе. В частности, в ацинарных клетках поджелудочной железы, осуществляющих внешнюю секрецию ферментов, насосы и Na ⁺-зависимые транспортеры расположены в базолатеральной мембране. Этого достаточно для обеспечения градиента Na ⁺между вне– и внутриклеточной жидкостями и поступлением нутриентов из крови в цитоплазму, а также для энергизации многих других процессов. Кроме того, локализация насосов и каналов в базолатеральной мембране исключает интенсивное поступление потоков воды и солей в апикально-базальном направлении.

Рис. 28. Схема действия транспортера глюкозы и натрия в плазматической мембране.

А– исходное состояние транспортера: оба канала закрыты; Б– после связывания глюкозы с аллостерическим центром на воротном устройстве: натриевый канал открылся; В —при прохождении натрия по натриевому каналу произошла аллостерическая активация глюкозного канала и молекула глюкозы перешла с воротного устройства на вход своего канала; Г– освобождение центра на воротном устройстве влечет за собой закрытие натриевого и глюкозного каналов. 1– натриевый канал; 2– глюкозный канал; 3– воротное устройство. Светлые пружки– молекулы глюкозы, черные– ионы натрия.

Согласно современным представлениям, при Na ⁺-зависимом транспорте глюкозы через плазматическую мембрану клеток эукариотов происходит образование тройного комплекса: Na ⁺—глюкоза—транспортер. Однако более адекватной представляется наша модель транспортера (рис. 28). Она характеризуется наличием двух параллельно взаимодействующих каналов (для Na ⁺и для глюкозы) и поверхностного (воротного) белка, связывающего глюкозу на входе в транспортную систему. Транспортный цикл такой модели состоит в следующем: 1) исходно глюкозный и натриевый каналы неактивны; 2) при связывании глюкозы с аллостерическим центром на воротном белке натриевый канал активируется (эта стадия напоминает контроль натриевой проницаемости ацетилхолином) и Na ⁺движется из экстра– в интрацеллюлярную жидкость; 3) на определенном этапе движения Na ⁺по каналу происходит аллостерическая активация глюкозного канала; 4) через активированный канал транспортируется молекула глюкозы, первоначально фиксированная в воротном устройстве; 5) освобождение воротного устройства сопровождается дезактивацией натриевого канала. Реактивация последнего происходит при связывании с аллостерическим центром следующей молекулы глюкозы. При температуре 16° С глюкозный канал инактивируется, а натриевый продолжает функционировать. Из нашей модели вытекает, что скорость транспорта глюкозы и Na ⁺в определенном диапазоне зависит от концентрации Na ⁺во внеклеточной жидкости. Важно, что Ка ⁺-зависимые транспортеры глюкозы и аминокислот, поскольку показана их идентичность в клетках различных типов и у организмов разных групп, должны соответствовать одной из моделей молекулярных машин.

Насколько можно судить, все разнообразие процессов, связанных с мембранной проницаемостью электролитов и их мембранным транспортом (по крайней мере у всех эукариотов), осуществляется с помощью тех же стандартных функциональных блоков, которые описаны выше. Поразительно, но «примитивные» функции низших организмов и совершенные функции высших организмов реализуются близкими или идентичными функциональными блоками. На уровне элементарных функций организмы, занимающие крайнее положение на вершине и у основания эволюционной лестницы, трудно различимы. Одноименные транспортеры органических субстанций у животных разных видов, по-видимому, также близки или сходны по своей молекулярной структуре и принципам функционирования, хотя этот вопрос изучен меньше, чем в отношении АТФаз. В пользу большой близости этого типа функциональных блоков говорит сходство, а иногда идентичность реакций различных транспортеров на действие ингибиторов и активаторов.

Несмотря на то что сравнительная физиология ионных каналов изучена недостаточно, существуют данные о значительном сходстве их молекулярной структуры и функциональной организации. Вероятно, у млекопитающих и насекомых имеются все основные типы ионных каналов – натриевые, калиевые, хлорные и др.

Далее, у млекопитающих, рыб и насекомых продемонстрировано наличие специализированных натриевых каналов, чувствительных к амилориду, а также каналов, реализующих котранспорт Na ⁺и Сl ^-, чувствительных к фуросемиду. Интересно, что те же самые ингибиторы специфически тормозят транспорт ионов в мальпигиевых канальцах и толстой кишке насекомых. Недавно выявлен котранспортер, осуществляющий котранспорт в клетку одного иона Na ⁺, одного иона К ⁺и двух ионов Сl ^-. Этот механизм обнаружен в клетках почки и тонкой кишки млекопитающих, в клетках различных органов рыб и насекомых.

До недавнего времени считалось, что функции секреции, экскреции и всасывания имеют глубокие различия, касающиеся механизмов функционирования и эволюционного происхождения. Однако между этими процессами принципиальной разницы не существует. Все основные функциональные блоки, упомянутые выше, лежат и в основе перечисленных функций, в ряде случаев полярных по своему физиологическому значению (например, всасывание и экскреция).

Характеристики ферментных и транспортных систем клеток, выполняющих различные функции (например, всасывание в тонкой кишке, реабсорбция воды в протоках пищеварительных желез и т.д.), очень близки. В апикальной мембране клеток тонкой кишки и почечных канальцев присутствуют трансмембранные ферменты, Ка ⁺-зависимые транспортеры глюкозы, аминокислот и других нутриентов. В базолатеральной мембране этих клеток локализованы близкие или идентичные по молекулярной структуре АТФазы. Системы с множеством транспортеров, локализованных в апикальной мембране, и натриевых насосов, расположенных в базолатеральной мембране, распространены очень широко. В некоторых структурах они выполняют не только резорбтивную, но и секреторную функцию.

Существенно, что при электронной микроскопии многие субклеточные и молекулярные структуры клеток тонкой кишки человека и высших животных неотличимы от таковых клеток кишки рыб, насекомых, моллюсков, круглых червей и т.д., а клетки тонкой кишки – от клеток плаценты, канальцев почек и других клеток.

5.5. Регуляторные блоки

В течение долгого времени постулировалась специфичность регуляторных сигналов и рецепторов, воспринимающих эти сигналы. В отношении химических сигналов идея специфичности достигла наибольшего развития. Действительно, эти сигналы, действующие через кровь, должны находить свои клетки-мишени и оказывать на них определенный эффект. В то же время число сигнальных молекул по сравнению с тем количеством, которое следовало бы ожидать, исходя из специфичности химических сигналов, невелико. Рецепторы для каждого типа сигнальных молекул локализованы практически в клетках всех типов. Кроме того, на примере кишечной гормональной системы продемонстрировано, что клетки, продуцирующие казавшийся ранее уникальным гормон, могут быть дублированы или даже мультиплицированы.

Попытаемся показать, что многообразные высокоразвитые формы управления в сложных организмах достигаются благодаря комбинации стандартных функциональных блоков, образующих специализированные и приспособленные для определенных задач цепи.

Химические сигналы.Первоначально предполагалось, что каждый эффект и каждый источник физиологически активного вещества связан с особым гормоном. При действии на мишень нескольких гормонов принималось, что лишь один из них оказывает физиологическое действие, а другие – фармакологическое. Однако множественный контроль клеток различных типов пищеварительной системы известен. Например, обмен воды между тканями тонкой кишки и ее полостью контролируется многими гормонами (гастрин, секретин, холецистокинин, ВИП, ГИП, вазопрессин, субстанция Р, бомбезин, серотонин и др.), продуцируемыми эндокринными клетками как желудочно-кишечного тракта, так и другими эндокринными органами, а также простагландинами. Чувствительность к различным гормонам и другим физиологически активным веществам означает наличие рецепторов многих типов или сложных рецепторов, способных связывать не один, а два или более видов лигандов. (Под рецепторами понимается большая группа структур, обладающих высоким сродством и способностью связываться с определенными типами лигандов). Можно ли считать, что рецепторные блоки различных органов идентичны или они специфичны для каждого соответствующего органа? Мембранные рецепторы являются гликопротеинами, и варьирование их свойств может зависеть от уровня посттрансляционного гликозилирования. В то же время существуют данные в пользу сходства или идентичности одноименных рецепторов в различных органах. В частности, это показано для таких ранее казавшихся локальными факторов, как субстанция Р, холецистокинин, ВИП, гастрин и др.

Внутриклеточные сигналы.На уровне сигнальных рецепторных блоков концепция их универсальности и специализации на основе рекомбинации находит новое подтверждение. Например, секреторные процессы в ацинарных клетках поджелудочной железы контролируются системой нервных и гормональных сигналов. В частности, выброс секреторных гранул происходит под влиянием холецистокинина и ацетилхолина. Холецистокинин длительное время рассматривался как специфический стимулятор секреции ферментов. Однако позднее было обнаружено, что этот механизм не специфичен, а включен в систему вторичных мессенжеров – цАМФ и Са ²⁺. Так, холецистокинин контролирует многие цАМФ– и Са ²⁺-зависимые процессы, в том числе внутренней секреции, стимулируя выделение ряда гормонов, и действует аналогично медиатору. Многие гормоны выполняют также функции нейротрансмиттеров. Эту роль могут играть гастрин и холе-цистокинин; серотонинподобные вещества, вызывающие возбуждение в межнейронных синапсах; АТФ – скорее всего в тормозящих нейронах; субстанция Р, выполняющая функции возбуждающего, а энкефалин и соматостатин – тормозящего нейротрансмиттеров. Предполагается также нейротрансмиттерная функция ВИПа (рис. 29).

Рис. 29. Схема способа передачи пептидов, действующих в качестве паракринных мессенжеров ( А), кишечных гормонов ( Б), нейротрансмиттеров (В)и нейрогормонов ( Г).

Те же самые молекулы могли бы функционировать в каждой из систем одного и того же организма.

Принцип работы рецепторных блоков можно проиллюстрировать на примере рецепторно-аденилатциклазного комплекса. Такой комплекс осуществляет передачу сигналов путем их ретрансляции с помощью аденилатциклазы. Сущность процесса сводится к образованию комплекса рецептор—гормон, что приводит к стимуляции активности аденилатциклазы, локализованной на внутренней стороне мембраны. Активация аденилатциклазы первичным мессенжером связана с его взаимодействием с рецептором, каталитической и, возможно, промежуточной субъединицами фермента. При стимуляции активности фермента происходит увеличение образования цАМФ, что вызывает цепную реакцию с отрицательной обратной связью, приводящую к ее выключению. Ниже приведен список гормонов, стимулирующих или подавляющих активность аденилатциклазы (табл. 11).

Таблица 11

Гормоны, оказывающие влияние на аденилатциклазную активность различных тканей

Гормон	Ткань-мишень
Катехоламины	Многие ткани
Глюкагон	Печень, жировая ткань, В-клетки поджелудочной железы
АКТГ (адренокортикотропный гормон)	Кора надпочечников, жировая ткань
ТСГ (гормон, стимулирующий выделение тиреотропина)	Щитовидная железа
Паратиреоидный гормон	Почки, костная ткань

Ясно, что с помощью различных соотношений стандартных рецепторных и циклазных блоков может быть достигнута высокая избирательность регуляции различных органов (рис. 30). Вместе с тем при некоторых условиях даже небольшое количество определенных рецепторов может быть важным при развитии адаптационных (например, адаптационно-компенсаторных) реакций или при развитии патологических процессов, например вследствие побочных эффектов гормональных веществ.

Рис. 30. Предполагаемая схема действия цАМФ на транспорт ионов в ворсинках и криптах тонкой кишки млекопитающих.

Показаны два секреторно-чувстительных процесса, разделенных пространственно: абсорбтивный электронезависимый, локализованный в клетках ворсинок, и электрогенный секреторный, локализованный в клетках крипт. Эта же схема иллюстрирует предполагаемую цАМФ-медиироваввую секрецию электролитов в тощей кишке. Антиабсорбтивные (в клетках ворсинок) и секреторные (в клетках крипт) эффекты ввутриклеточных мессенжеров разделены. Гипотеза может иметь отношение ко всей секреции, стимулируемой циклическими нуклеотидами и Са ²⁺, так как цАМФ и Са ²⁺-ионофоры оказывают эффект на транспорт, сходный с эффектами цАМФ.

Таким образом, наряду с воспринимающим блоком – собственно рецептором – существует эффекторный блок – аденилатциклаза. Эта система универсальна и присутствует в клетках всех органов и тканей. Система циклических нуклеотидов имеется не только у позвоночных, большинства беспозвоночных, включая первичноротых, но и у одноклеточных организмов. У последних, так же как и у грибов, цАМФ выполняет роль передатчика сигналов не внутрь клеток, а от одной особи к другой. Следовательно, цАМФ первично возникает на весьма ранних стадиях формирования эукариотов как типичный гормон и, сохраняясь как химический мессенжер и постепенно подвергаясь интернализации, превращается во вторичный мессенжер.

Таблица 12

Внутриклеточные ферменты, регулируемые кальмодулином

Фермент	Локализация фермента
Фосфодиэстераза циклических нуклеотидов	Мозг, щитовидная железа, легкие, эмбрионы цыпленка, околоушная железа, гепатома, околощитовидные железы
Аденилатциклаза	Мозг, поджелудочная железа, сперма, прокариоты
Гуанилатциклаза	Тетрахимена
цГМФ-протеинкиназа	Мозг
Киназа легких цепей миозина	Гладкие мышцы, скелетная мускулатура, сердечная мышца, почки, кровяные тельца
Са 2+, Mg 2+-ATФaзa	Эритроциты и адипоциты (плазматическая мембрана), мозг (синаптическая плазматическая мембрана), сердечная мышца (саркоплазматический ретикулум)
Динеин	Реснички тетрахимены, растения (мембраны микро-сом)
Фосфорилаза-кина за	Скелетная мускулатура, кровяные тельца, сердечная мышца
Синтаза-киназа гликогена	Печень
НАД-киназа	Растения, морской еж
Фосфопротеин-фосфатаза	Печень, мозг
Фосфолипаза А 2	Кровяные тельца
Триптофан-5-монооксигеназа	Мозг
Сукцинатдегидрогеназа	Печень
О-Метилтрансфераза	Слизевик
N-Метилтрансфераза	Мозг

Одновременно с цАМФ существует и взаимодействует с ним другой регуляторный механизм – система Са ²⁺—кальмодулин. Многие Са ²⁺-зависимые процессы обусловлены присутствием внутриклеточного белка – кальмодулина. Последний служит основным Са ²⁺-связывающим белком как мышечных, так и немышечных клеток. Многие известные процессы, опосредованные Са ²⁺, включают кальмодулин как промежуточный комплекс. Тот факт, что кальмодулин служит внутриклеточным рецептором Са ²⁺, позволяет думать, что Са ²⁺играет роль вторичного мессенжера подобно цАМФ. Они имеют много общего в механизме действия. С влиянием кальмодулина на метаболизм циклических нуклеотидов и гликогена, а также на транспорт Са ²⁺связана регуляция многих ферментов в клетках различных типов (табл. 12). Это относится также к контролю сократительной активности клеток. Кальмодулин является компонентом цитоскелета кишечных клеток и обнаружен в микроворсинках этих клеток и клеток плаценты, в клетках мозга, матки, семенников, скелетной мускулатуры и т.д. Кальмодулин и Са ²⁺универсальны и характерны для всех эукариотов и прокариотов. У эукариотов кальмодулин связан в единый регуляторный блок с системой циклических нуклеотидов. Сходный феномен наблюдается и у простейших, для которых характерна развитая система Са ²⁺—кальмодулин, взаимодействующая с аденилатциклазной системой.

Таким образом, системы управления организмов также являются общими.

***

В течение длительного времени гормоны рассматривались как филогенетически новый механизм химического управления. Однако сейчас известно, что многие гормоны, обнаруженные у человека и млекопитающих, присутствуют и выполняют важные функции у прими-

тивных организмов, включая простейших. Рассмотрим две группы гормонов: 1) пептидные гормоны (в основном желудочно-кишечные) и нейропептиды; 2) стероидные гормоны.

Пептидные гормоны.Одной из сенсаций последнего десятилетия было открытие единства регуляторных механизмов у столь далеких организмов, как человек с его высокоспециализированной нервной и эндокринной системами, и весьма примитивные кишечнополостные. Оказалось, что нейропептиды и некоторые другие гормоны, характеризующие, как предполагалось, высшие этапы эволюции, встречаются на обоих указанных полюсах. Сопоставление гормонально активных пептидов млекопитающих и насекомых показало их поразительное сходство. Идентичность этих пептидов может означать лишь одно: такие пептиды возникли очень давно.

Уже в начале 60-х гг. мною обращалось внимание на необходимость признания древнего происхождения гормональной регуляции, так как к этому времени у кишечнополостных был выявлен окситоцин. В дальнейшем многие гормоны, первоначально обнаруженные в клетках млекопитающих, были продемонстрированы у примитивных многоклеточных и даже у простейших. К числу таких гормонов относятся некоторые гормоны гипофиза, иммуноподобные факторы и т.д. Существуют сведения, что у одноклеточных организмов обнаружены субстанции, подобные таким гормонам, как АКТГ, β-эндорфин, соматостатин, хорионный гонадотропин, а также рецепторы этих субстанций.

Некоторые основные пептиды, используемые в качестве химических мессенжеров простыми организмами, очевидно, сохранились на всем протяжении эволюции лишь с весьма незначительными изменениями. Однако у высших организмов эти пептиды применяются для самых различных целей, т.е. обладают мультифункциональностью. Например, активная часть АКТГ, по-видимому, используется как сигнал в регуляции репродукции на реем протяжении ряда эукариотов. Кроме того, она включается в контроль выделения глюкокортикоидов и т.д. Сходная аминокислотная последовательность этого пептида у различных организмов позволяет полагать, что он играет универсальную роль в активации специфических рецепторов.

Пептиды, идентичные или родственные кишечным гормонам млекопитающих, широко встречаются не только в кишечных эндокринных клетках, но и в клетках центральной или периферической нервной системы, кожных желез амфибий, в ряде тканей беспозвоночных и т.д. Такая локализация пептидных гормонов в кишке и мозгу, возможно, существовала уже в начале линии позвоночных. Действительно, локализация того же самого пептида в кишке и мозгу обнаружена у самых древних позвоночных. У представителей этой группы – круглоротых (речные миноги) в экстрактах мозга и кишки обнаружены два фактора с холецистокининподобной иммунореактивностью. Эти факторы сходны, но не идентичны холецистокинину-8, но оба обладают холецистокинин-8-подобной иммунореактивностью. Присутствие холецистокинина-8 и соматостатинподобной иммунореактивности в кишке и мозгу круглоротых, так же как у челюстноротых, позволяет полагать, что такое распределение характерно для всех позвоночных и получено ими «в наследство» от беспозвоночных животных.

Многие физиологически активные пептиды были уже у беспозвоночных организмов. Так, гастрин-холецистокининподобная и соматостатинподобная активности обнаружены в эндокринных клетках кишечного эпителия протохордовых Amphioxus и Ciona. Сходные пептиды, возможно, существуют и у первичноротых. Имеются сведения об иммунореактивном гастрине в кишечных экстрактах и гемолимфе моллюсков и в ганглиях насекомых. Из ганглиев моллюска Macrocallista изолирован пептид, обладающий сходством с активным С-терминальным тетрапептидом гастрина и холецистокинина млекопитающих. Выявленный у кишечнополостных гормон, активирующий генерацию головы, присутствует также в гипоталамусе и кишечнике млекопитающих. Гормон FMRF-амид, выделенный из нервных ганглиев моллюсков и вызывающий у них ряд эффектов, в том числе стимуляцию сердечной деятельности, обнаружен в центральной нервной системе и в кишечнике млекопитающих (табл. 13). Эти данные могут рассматриваться как новое подтверждение правила «эволюционной универсальности», вытекающего из концепции функциональных блоков.

Категории пептидов мозга млекопитающих

«Гипоталамические рилизинг-гормоны»	Желудочно-кишечные пептиды
Гормон, освобождающий тиреотропин Гормон, освобождающий гонадотропин Соматостатин Гормон, освобождающий гормон роста	ВИП
	Холецистокинин Гастрин Субстанция Р Нейротензин Метиоиин-энкефалин Лейцин-энкефалин Инсулин Глюкагон Бомбезин Секретин Соматостатин Гормои, освобождающий тиреотропин Мотилин
Нейрогипофизарные гормоны
Вазопрессин Окситоцин Нейрофизин (нейрофи-зины)
Пептиды гипофиза
Адренокортикотропный гормон β-эндорфин a-Меланоцитстимулиру-ющий гормон Пролактин Лютеинизирующий гормон Гормон роста Тиреотропин
	Другие пептиды
	Ангиотензин-II Брадикинин Карнозин Пептид (пептиды) сна Кальцитонин Продукт кальцитонина, связанный с геном Нейропептид Yy
Гормоны беспозвоночных
Фенилаланилметионил-аргинилфенилаланил-амид (FMRF-амид) Активатор роста головы гидры

Сходная последовательность аминокислотных остатков у ряда кишечных пептидов, а именно у гастрина и холецистокинина (семейство гастрин-холецистокинина) и секретина, глюкагона, ВИПа, ГИПа (семейство секретина), указывает на эволюцию общих предшественников молекул путем дупликации генов и дивергенции, причем в плане концепции функциональных блоков важно, что функционально значимые аминокислотные остатки сохраняются. Существуют также эволюционные изменения на уровне рецепторных механизмов органов-мишеней. Например, секретин регулирует секрецию панкреатического сока у млекопитающих, тогда как структурно близкий ему ВИП вызывает сходный эффект у птиц.