Текст книги "Я – суперорганизм! Человек и его микробиом"

Автор книги: Джон Терни

сообщить о нарушении

Текущая страница: 9 (всего у книги 24 страниц)

Молекулярный промискуитет

«Маленькая молекула с впечатляющей эволюционной историей и хорошим ч/ю ищет партнера. При необходимости может служить источником энергии.»

Нет, молекулы не помещают объявления в газетных разделах знакомств, но некоторые из них все-таки заводят интрижки, устраивая краткие спаривания с целым рядом других. Эти альянсы имеют далекоидущие последствия. Эволюция всегда рада воспользоваться всем, что подвернется под руку; если какая-то небольшая и довольно стабильная молекула долго крутится в системе, эволюция обязательно находит ей новые области применения.

Частично поэтому роль кишечных бактерий далеко не исчерпывается помощью при пищеварении. Они вырабатывают множество малых молекул, которые воспринимаются как сигналы многими нашими клетками, тканями и органами. В результате создаются сети почти неисчерпаемой сложности. Полная карта, отражающая все взаимодействия, походила бы на схему Интернета. Заполучив такую карту, ученые наверняка открыли бы какие-нибудь общие принципы и свойства.

Во всяком случае ясно, что один из ключевых уровней взаимодействия здесь – молекулярный. А теперь я попробую дать вам, читатель, хоть какое-то представление о том, как набор крошечных организмов, обитающих у нас в кишечнике, может влиять на гораздо более крупную систему – наш организм. Для этого мы рассмотрим поведение всего одной молекулы.

Знакомьтесь: масляная кислота. Вот ее структурная формула (как нетрудно догадаться, буквы обозначают элементы, в данном случае углерод, водород, кислород, а линии – их связи).

Вещество относится к классу соединений, именуемых короткоцепочечными насыщенными жирными кислотами. Кислотная часть – карбоксильная группа – СООН на конце – неизменно присутствует у всех представителей этого класса. Атом углерода склонен образовывать 4 связи, что является ключевой особенностью, позволяющей таким атомам соединяться в цепочки, создавая множество веществ, что делает углерод одним из главнейших элементов живого. Используя четвертую связь группы – СООН для соединения с атомом водорода, вы получите HCOOH, муравьиную кислоту, раздражающее вещество, которое имеется в жалах насекомых. Цепочка из двух углеродов даст вам более благодушную уксусную кислоту, бутылочка которой наверняка есть у вас на кухне. Легко видеть, что в масляной кислоте имеется цепочка из 4 углеродных атомов. Такие цепочки могут быть довольно длинными (скажем, в молекуле церотиновой кислоты содержится цепь из 26 атомов углерода); они могут обладать множеством свойств, на которых здесь незачем останавливаться. Вещества с короткими цепочками – не очень «жирные»; масляная кислота, как и ее родичи с небольшим количеством атомов углерода в молекуле, растворима в воде. Она является кислотой, поскольку водород в ее ОН-группе может отщепляться в виде самой простого химического объекта – положительно заряженного иона водорода (иными словами, в виде протона). Атом кислорода, от которого он отщепился, в результате приобретает отрицательный заряд. Получается бутират-ион, дающий всевозможные бутираты.

Бутираты выделяют многие кишечные бактерии. На первый взгляд может показаться, что причина здесь та же, которую мы уже излагали выше. Выработка короткоцепочечных жирных кислот позволяет нам гораздо эффективнее использовать то, что мы едим. Данные, полученные при изучении безмикробных мышей, как будто подтверждают: бактерии делают именно это. Грызуны, лишенные естественных бактерий, обычно вынуждены есть на 10 % больше, чем мыши с нормальным микробиомом, чтобы поддерживать такую же массу тела. Это наблюдение позволяет по-новому взглянуть на пищевые волокна, к потреблению которых нас вечно призывают. Сложные углеводы, главный компонент клетчатки, обычно попадают в толстую кишку непереваренными. Мы привыкли думать, что они полезны, ибо каким-то образом помогают толстой кишке работать более гладко, увеличивая объем ее содержимого. Питаясь лишь такой едой, где нет клетчатки, вы рискуете заработать запор, а в конечном счете – рак толстой кишки.

Выяснятся, однако, что судьба клетчатки куда интереснее: это далеко не только добавка к фекалиям, доводящая их до необходимого объема[61]61
  Хотя она выполняет и эту функцию. Здесь уместно вспомнить о Бристольской таблице кала, где дается классификация структуры человеческих фекалий по семи параметрам. Будучи жителем славного города Бристоля, я убежден, что этот вклад бристольцев в сокровищницу мировой науки заслуживает более широкого признания. Собственно, по особенностям этой структуры оценивают время прохождения еды через пищеварительный тракт.


[Закрыть]. Если в толстой кишке присутствуют нужные бактерии, крупные молекулы расщепляются при помощи бактериальных ферментов, давая короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты. А те в свою очередь могут использоваться нашими собственными клетками для выработки энергии. Ацетат (обычно его производится втрое больше, чем бутирата) попадает в кровь, а потом используется мышцами и печенью, подобно глюкозе. Часть бутирата также абсорбируется из толстой кишки и применяется в печени. Однако свою важную метаболическую роль он начинает играть уже в толстой кишке, где быстро делятся эпителиальные клетки, жадные до бутирата. Не получая достаточного его количества, они переваривают собственное содержимое.

Прелестная, изящная схема: бактерии представляют собой удобный источник энергии для близлежащих человеческих клеток, которым эта энергия так нужна. Однако молекула бутирата, избежавшая съедения клетками человеческого тела, может проделывать множество других вещей. Похоже, существуют рецепторы, способные повсюду распознавать ее – по форме и по распределению электрического заряда между ее атомами. Сколько таких рецепторов? Вероятно, пока мы знаем не все, но давайте остановимся хотя бы на некоторых. Молекулярные взаимодействия в живых системах зачастую мимолетны. Представьте себе молекулу в жидкой среде, окруженную другими, постоянно толкаемую, да при этом еще и ее собственные атомы «вибрируют» или даже вращаются вокруг межатомных связей[62]62
  Излишне напоминать, что в целях популяризации предмета автор рисует здесь весьма упрощенную картину поведения атомов и молекул. (Прим. перев.)


[Закрыть]. Она может совершить краткое «рукопожатие» с каким-то рецептором или участком идентификации, но затем ее выталкивают обратно в поток. Если бы оказавшемуся в толстой кишке бутират-иону вручали список «двадцати действий, которые необходимо соверщить, прежде чем вас метаболизируют», этот список мог бы начинаться следующим образом.

Найдите рецептор, сопряженный с G-белком, и соединитесь с этим рецептором. Речь идет об обширном семействе рецепторов, расположенных на поверхности клеток и проделывающих то, на что указывает их название; находясь на клеточной мембране, они связывают малые молекулы, имеющиеся во внеклеточном пространстве. Это небольшое изменение заставляет рецептор изменить форму. Затем он активирует какой-то G-белок (G-белки – один из классов белковых молекул), который после этого передает сигнал внутрь клетки, тем самым вызывая целый ряд эффектов.

Многие сигнальные системы клеток работают таким образом. В наших тканях существуют тысячи различных рецепторов, сопряженных с G-белком, как и других рецепторов из того же семейства, действующих посредством разных агентов передачи сигнала. Поэтому не удивительно, что некоторые из них связывают бутират (и ацетат). Их так много, что им присваивают названия с номерами. В данном случае первый рецептор, который встречает наша молекула, именуется Gpr43. Его форма предназначена для связывания трех наиболее распространенных короткоцепочечных насыщенных жирных кислот. Он помогает приглушать воспалительные реакции.

Затем наша молекула бутирата слезает с этого рецептора и попадает на другой – Gpr109a. Он игнорирует иные короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты и захватывает лишь бутират (хотя, поскольку клеточная биология вообще полна скрещивающихся путей, он способен также откликаться на присутствие витамина B3 – ниацина, еще одного продукта жизнедеятельности кишечных бактерий). Этот рецептор после активации выполняет в кишечнике сходную противовоспалительную роль. Похоже, он также снижает вероятность развития рака толстой кишки. И вот пример типичной сложной взаимосвязи, помогающей клеточным сообществам самоорганизовываться: выработка этого рецептора в толстой кишке резко усиливается в присутствии кишечных бактерий. Что это – еще один эффект бутирата? Мы пока не знаем.

Но и это лишь краткая встреча. Наша универсальная молекула бутирата плывет дальше, чтобы соединиться с рецептором Gpr41, который подает клеткам сигнал усилить выработку лептина – гормона, играющего весьма важную роль в контроле аппетита, метаболизма жиров и их накопления. И наконец, бутират прочно связывается с рецептором еще одного типа – транспортным белком, который переносит бутират внутрь клетки нашего тела (в данном случае – клетки эпителия толстой кишки). Оказавшись там, молекула высвобождается и может взаимодействовать с новыми партнерами. Так, одна из хорошо изученных функций внутриклеточного бутирата – ингибирование фермента, который ускоряет отщепление ацетильных групп от гистонов – белков, участвующих в упаковке нитей ДНК. Здесь следует отметить, что повышенная активность данного фермента – одна из характерных особенностей клеток злокачественной опухоли толстой кишки.

Таков лишь один из множества возможных конечных пунктов этого молекулярного путешествия. Если клетка, переносящая в себе бутират, окажется Т-лимфоцитом, присутствие бутирата может побудить ее стать более специализированной иммунной клеткой. Существуют транспортные агенты, переправляющие бутират через эпителий кишечника, чтобы это вещество попало в кровь. А уж вместе с кровью бутират может направиться практически куда угодно. По мнению некоторых специалистов, похожие транспортные агенты могут нести короткоцепочечные насыщенные жирные кислоты в мозг и нервные клетки. Возможно, существует даже некая связь между такой доставкой и тем фактом, что опыты на мышах как будто показывают – введение значительных доз бутирата может оказывать антидепрессивное действие. (К этой находке мы еще вернемся в главе 9.)

Но давайте закончим наше воображаемое путешествие именно здесь. Оно позволяет представить себе лишь некоторые детали, известные нам о бутирате и о том, что он способен делать. Конечно, пока мы знаем далеко не все. Однако этот беглый рассказ позволяет представить себе и другие похожие истории о молекулах, каждая разновидность которых успела сыграть множество ролей с тех самых пор, как в ходе эволюции начали складываться пути координации различных систем нашего организма (и организма наших эволюционных предшественников)[63]63
  Мой рассказ основан в том числе на: Donahue, 2011; Singh, 2014; Yukihiro, 2013; Bjarnadottir, 2006 и Ganapathy, 2013.


[Закрыть].

Ученые пытаются столь же детально изучить другие подобные истории, каждая из которых напоминает о тонко настроенном взаимодействии и тщательной координации, необходимых, когда речь идет об управлении организмом, состоящим из триллиона клеток. Переход же на уровень суперорганизма подразумевает, что система в целом включает триллионы других клеток, которые действуют в какой-то степени независимо и интересы которых не всегда полностью совпадают с интересами «родных» клеток нашего тела.

Из истории о бутирате можно сделать еще два вывода. Обычно ни одна малая молекула не ограничивается выполнением лишь одной функции. Чаще всего молекула вовлечена в деятельность разных систем, причем ее функции подчас кажутся в чем-то противоречивыми. Одна молекула может участвовать в тонкой настройке многих систем организма. Более того, сети передачи сигнала, чью деятельность она модулирует, переплетаются со многими другими; ко всем этим взаимодействиям следует подходить весьма тщательно, если мы хотим получить сколько-нибудь ясное представление об их возможных конечных результатах. Все эффекты, которые оказывает моя гипотетическая гиперактивная молекула бутирата, зависят от конкретных клеточных обстоятельств. Нужно иметь все это в виду, пытаясь разобраться, означают ли новые открытия касательно микробиома именно то, о чем заявляют их авторы и пропагандисты.

А теперь следует вернуться на более высокие уровни микробиома – к экосистемам и комплексным взаимодействиям. Но пока мы еще здесь, внизу, играем в рьяных редукционистов и пытаемся изучать объекты по одному, давайте обратимся к очередной истории с единственным главным героем. Речь у нас пойдет не о молекуле, а о некоей бактерии.

«Хорошая» бактерия, «плохая» бактерия

Мешанина из бесчисленных результатов ДНК-анализа, получаемых современными специалистами, определенно говорит лишь одно: существует несметное множество разновидностей бактерий, которые могут оказаться среди микробного населения человеческого организма. Это разнообразие наряду с еще более огромным разнообразием генов, которые все эти микробы имеют в своем коллективном распоряжении (как мы уже знаем, таких генов больше 10 миллионов), представляет собой во всех смыслах гигантскую проблему, в которой еще только предстоит разобраться.

Впрочем, если сосредоточиться всего на одной бактерии, тоже можно немало узнать. Как и в случае с E. coli, лабораторное исследование которой плодотворно уже много лет, выяснение как можно большего количества информации об одной-единственной бактерии способно показать, как бактерии взаимодействуют с нашим организмом.

Возьмем, к примеру, интригующую историю Helicobacter pylori. Это существо особенно удобно для одновидовых штудий, поскольку устойчиво к воздействию кислой среды и поэтому может жить в желудке (где численность бактериального населения значительно ниже, чем в кишечнике). Возможно, по этой причине данная бактерия – нелучшая иллюстрация того, как мы взаимодействуем с прочими компонентами нашего микробиома, однако она позволяет демонстрировать немаловажные особенности наших связей с бактериальными видами.

История эта может похвастаться удивительными поворотами: в частности, за 30 лет она дважды коренным образом переменила господствующее в научных и медицинских кругах мнение, причем во второй раз потребовалось выкорчевать воззрения, прочно укоренившиеся на предыдущем этапе.

Пожалуй, H. pylori известнее всего благодаря исследованиям, в ходе которых утверждалось: она вызывает язву. До 1970-х годов ученые полагали, что язва – эта болезненная и иногда опасная эрозия стенки желудка – возникает из-за чрезмерного количества кислоты; эффект, к которому может приводить стресс. Затем австралийский патолог Робин Уоррен подметил, что в желудке имеются бактерии, активно заселяющие слизистую оболочку его стенок при воспалении. Эти бактерии наблюдали еще в XIX веке, но с тех пор столь основательно забыли, что преподаватели внушали будущим врачам: желудок стерилен. Как выяснилось, присутствие этих бактерий в организме человека напрямую связано с развитием язвы.

Эта ассоциация оказалась достаточно четкой, чтобы предположить: данный микроб – патоген, подчиняющийся правилам Коха. В 1982 году его удалось вырастить в лабораторной культуре. Раньше у микробиологов это не получалось. Затем даже удалось показать, что H. pylori можно выделить у пациентов, страдающих язвой, и у большего количества людей, страдающих гастритом (желудочным воспалением). Кроме того, Барри Маршалл, работавший вместе с Уорреном, выяснил, что проглатывание этих бактерий вызывает приступ гастрита. Еще более впечатляющее открытие: медикаментозное лечение заражения H. pylori помогает избавляться от язвы. Результат – Нобелевская премия по физиологии и медицине, присужденная Уоррену и Маршаллу в 2005 году, и мгновенно возникшая у множества врачей убежденность, что эта новая (для них) бактерия – опаснейший патоген. Итак, если желудок почему-либо оказался нестерильным, нужно срочно сделать его таковым. Хорошая H. pylori – мертвая H. pylori. А потому – принимайте антибиотики!

Однако дело с язвой оказалось не столь простым. Мартин Блейзер из Нью-Йоркского университета давно подметил, что не все носители H. pylori зарабатывают язвенную болезнь. В конце 1980-х он приступил к более тщательному исследованию этого микроорганизма. Вскоре его научная группа выяснила, что существует несколько вариантов данной бактерии и в крови зараженных ею людей содержатся антитела к ней[64]64
  Роль Блейзера в истории H. pylori составляет костяк его недавней книги Missing Microbes: How Killing Bacteria Creates Modern Plagues [«Недостающие микробы. Как убийство бактерий вызывает современные недуги»], 2003.


[Закрыть].

Далее Блейзер принялся разделять H. pylori на разновидности, отличающиеся друг от друга по способам взаимодействия с эпителиальными клетками желудка, и показал, почему какие-то из этих разновидностей вызывают язву с большей вероятностью, чем другие. Вместе с коллегами он продемонстрировал также, что присутствие этих бактерий увеличивает риск развития рака желудка – одной из главных причин смерти современного человека. Что ж, тем больше оснований прописывать антибиотики: мы должны при первой же возможности избавляться от этого смертоносного микроба!

Однако на этом дело не закончилось. Связь с болезнью была обнаружена только потому, что не все люди оказались носителями H. pylori. Эта особенность возникла у человечества сравнительно недавно. Работы XIX века и современные обследования жителей Африки и Азии показали, что почти у всех испытуемых эти бактерии обитают в стенках желудка либо в их крови имеются антитела, свидетельствующие о наличии этих бактерий. Более тщательные изыскания, проведенные совсем недавно, позволяют заключить, что эта бактерия – наш весьма древний спутник. Похоже, в желудке у каждого млекопитающего имеется какой-то родич этой бактерии, эволюционировавший вместе со своим хозяином. Можно показать, что человек является ее носителем по меньшей мере на протяжении последних 100 тысяч лет, а скорее всего даже дольше. H. pylori живет лишь на человеке, а значит, после рождения ребенок должен как-то приобретать ее от себе подобных. В менее гигиеничные времена большинство детей подхватывали ее в течение первых десяти лет жизни.

Потом пришла современная санитария, а позже – практика частого введения антибиотиков для борьбы с детскими инфекциями. Заражаемость бактериями H. pylori стала неуклонно снижаться. Между взрослыми людьми они не так-то легко передаются, а дети могут приобрести их, лишь если матери или братья-сестры являются их носителями. Поэтому доля людей, зараженных этим микробом, уменьшалась с каждым новым поколением. По оценкам Блейзера, у подавляющего большинства рожденных в США в начале прошлого века имелись в животе H. pylori, однако этой бактерией заражены лишь менее 6 % появившихся на свет после 1995 года.

Ну и отлично. У новых поколений будет куда меньший риск получить болезненную язву или рак желудка (зачастую летальный).

Однако не всё так безоблачно. Язвенная болезнь бывает и у взрослых, а рак желудка обычно возникает в среднем возрасте или позже. Если до недавнего времени все дети в истории человечества несли в себе бактерию, адаптировавшуюся к жизни в желудке человека, то, может быть, она оказывает и какое-то другое воздействие, в том числе и благотворное? Первое указание на это содержится в еще одной работе Блейзера. Ему хотелось выяснить, превышает ли норму содержание H. pylori у страдающих острым кислотным рефлюксом (попросту говоря, изжогой).

Вопреки всем ожиданиям ученых выяснилось: для тех, у кого нет H. pylori, вдвое больше вероятность развития тяжелой формы изжоги – гастроэзофагального рефлюкса. При такой болезни часть содержимого желудка время от времени поднимается к глотке. Это может происходить несколько раз в день, приводя к образованию рубцов и к еще более неприятным последствиям. Конечным результатом может стать аденокарцинома – заболевание, которое в последнее время становится все более распространенным (как и кислотный рефлюкс).

Группа Блейзера и другие команды ученых, продолжавшие ее работу, обнаружили, что избавление от H. pylori при помощи антибиотиков часто вызывает кислотный рефлюкс. Дальнейшие результаты выявили факт, который может показаться каким-то биологическим извращением. Оказывается, штаммы H. pylori, вырабатывающие белок под названием cagA, который способен повреждать эпителиальные клетки, с большей вероятностью вызывают язвенную болезнь и рак желудка, но при этом более сильно (по сравнению с другими H. pylori) снижают риск возникновения рефлюкса и аденокарциномы. Возможно, столь запутанная картина объясняется особенностями регуляции процессов выработки кислоты в желудке, хотя мы пока не до конца разобрались в соответствующих механизмах.

Но и этого мало. Как выясняется, дети, которые все-таки заражаются H. pylori (особенно штаммами, ассоциируемыми с язвенной болезнью), меньше рискуют заработать астму – еще один недуг, который врачи наблюдают все чаще и чаще. То же самое верно для сенной лихорадки и целого ряда других аллергических заболеваний.

Чтобы понять, как такое может быть, следует рассмотреть причины и преимущества воспалительных процессов, а также то, как наши спутники-бактерии взаимодействуют с нашей же иммунной системой. (Об этом мы поговорим в главе 7.)

Многообразные эффекты H. pylori побудили ученых заняться активным выявлением связей этой бактерии (как негативных, так и позитивных) с другими заболеваниями. Обзор положения дел в этой сфере, сделанный в 2014 году, включает ссылки на примерно 140 работ, авторы которых занимались такими различными недугами, как рак поджелудочной железы, анемия (малокровие), болезни печени и артериальный тромбоз[65]65
  Hagymasi, 2014.


[Закрыть].

Связи здесь по большей части слабые или противоречивые, но исследования продолжаются. Так или иначе, пример H. pylori показывает: по меньшей мере для некоторых видов бактерий не существует четкого разделения между безвредным (или даже полезным) микроорганизмом и патогеном. Иногда микроб делает одно, иногда – другое. Возможно, все зависит от мелких различий между штаммами, от генетических особенностей организма-хозяина, от других индивидуальных факторов и факторов среды. Возникает в лучшем случае весьма расплывчатая картина причинно-следственных связей, если хоть какая-то картина возникает вообще. Чтобы прояснить ее, придется собрать поистине гигантскую группу испытуемых, наблюдать их в течение долгого времени и затем анализировать чертову кучу полученных данных. И это лишь для одной бактерии, пускай нам и кажется, что она играет в нашем организме весьма важную роль.