Текст книги "Я – суперорганизм! Человек и его микробиом"

Автор книги: Джон Терни

сообщить о нарушении

Текущая страница: 17 (всего у книги 24 страниц)

«Мне салат, а моим маленьким друзьям бургер и молочный коктейль»

Новые подтверждения того, что микробы способны влиять на наше поведение, открывают возможности, от которых становится не по себе. Если выясняется, что это вполне нормально – иметь кишечник, где полным-полно бактерий, все же нет никаких оснований полагать, будто они пекутся о наших интересах. Размножаются они независимо. А значит, гласит эволюционная теория, будут оказывать нам услуги лишь до тех пор, пока это будет приносить выгоду им самим.

Джон Олкок и его коллеги по Университету Нью-Мексико заявляют: мы знаем, что на состав кишечных бактерий влияет наш рацион и разные виды конкурируют между собой. Если какие-то бактерии найдут способ заставлять нас есть то, что им нравится, они добьются большего жизненного успеха по сравнению с обитающими в том же самом кишечнике другими видами, которым не удастся повлиять на нас подобным образом.

Ученые полагают, что такое влияние может осуществляться путем вызывания у нас острой потребности в определенной пище (скажем, жирной или сладкой). Они подчеркивают: по данным некоторых исследований, в моче любителей шоколада обнаруживается иной состав микробных метаболитов по сравнению с мочой тех, кто равнодушен к этому продукту, даже если рацион этих людей идентичен. Явно подозрительно. Хотя если диеты так и останутся идентичными, тогда, вероятно, «любовь» испытуемых к шоколаду не столь уж сильна[131]131
  Если бактерии действительно побуждают нас есть шоколад, тогда, быть может, они тем самым даже приносят нам пользу, хотя ее причины тоже бактериальны. Некоторые кишечные микробы способны метаболизировать полифенолы, входящие в состав порошка какао, вырабатывая более мелкие противовоспалительные молекулы, оказывающие благотворное воздействие на иммунную систему. Увы, для этого можно обойтись и без шоколада. Ежевика и чай также питают этот бактериальный субстрат [Courage, 2014].


[Закрыть].

Но мы знаем и о других, более зловещих манипуляциях, которые производит микробиота. Наиболее тревожно в этом смысле то, что Toxoplasma gondii, неприятные паразитические простейшие, могут лишать крыс страха перед кошками. Кошка – основной организм-хозяин этого вида бактерий, к тому же единственный, в котором они, эти микроорганизмы, способны размножаться половым путем, так что съедение крысы (где живет паразит) кошкой в интересах паразита. И дело тут не только в том, что крыса перестает бояться кошек. Зараженные этим микроорганизмом крысы могут испытывать сексуальное возбуждение от одного запаха кошачьей мочи[132]132
  House, 2011.


[Закрыть].

Не знаю, возбуждает ли вас кошачья моча, однако вы явно делаете кое-что в интересах некоторых ваших кишечных микробов и в ущерб интересам остальных. Вполне вероятно, что бактерии задействованы в потоках соответствующих сигналов и поощряют нас потреблять пищу, которая нравится этим бактериям, или же просто побуждают нас есть больше. Возможные пути передачи такого воздействия разнообразны; ученые выдвигают самые изобретательные версии того, как это происходит. Пример наиболее окольной передачи сигнала приводят Олкок и его группа: постоянный плач младенца, страдающего кишечными коликами, часто сопровождается изменением состава кишечной микрофлоры. Кроме того, таких детей обильнее кормят. Возможно, бактерии так сигнализируют родителям ребенка, что нуждаются в дополнительном питании?

Бактерии даже могут оказывать на нас влияние, вызывая боли в кишечнике посредством выделения токсинов, когда пищевые ресурсы бактерий подходят к концу. Слишком грубый и неизбирательный сигнал? Но, возможно, некоторые попытаются успокоить неприятные ощущения в животе, съев продукты, снабжающие бактерии недостающими питательными веществами. Опыты на мышах демонстрируют отличия вкусовых рецепторов на жиры и сахар у безмикробных мышей по сравнению с их обычными собратьями. Так что наши кишечные бактерии, возможно, способны не только наказывать нас, но и награждать.

Все эти механизмы действуют не напрямую, однако нейроэндокринные каналы предоставляют массу возможностей непосредственного воздействия на аппетит – и в смысле желания побольше съесть, и в смысле пристрастия к определенным продуктам. Пока все эти гипотезы остаются по большей части не проверенными на человеке, но авторы делают предсказания, способные послужить основой большой исследовательской программы. Так, они предполагают, что пищевые пристрастия порой заразны: микробы, предпочитающие определенную пищу, усиливают аппетит, к тому же люди, живущие вместе, обладают общей микробиотой, а не только сидят за общим обеденным столом. Участники вечной дискуссии о причинах ожирения несомненно получили бы богатую пищу для размышлений из следующего вывода авторов: «Самоконтроль над пищевыми предпочтениями может проявляться и в подавлении микробных сигналов, берущих начало в кишечнике»[133]133
  Другие возможные влияния бактерий на аппетит человека вкратце описаны в: Norris, 2013.


[Закрыть].

Тайная подоплека аппетита

Сегодня многие ученые полагают, что состояние кишечной микробиоты может влиять едва ли не на любое расстройство мозговой деятельности, нервной системы или поведения, в том числе на неполадки с настроением (аффективные расстройства), шизофрению, аутизм, синдром хронической усталости, а не только находиться под их влиянием. Пока самые убедительные свидетельства касаются наиболее распространенных психических неприятностей – депрессии и состояния тревожности.

Одно из направлений сбора доказательств в этой сфере – изучение воздействия ЛПС. Как мы уже упоминали, это класс соединений, торчащих из клеточной стенки некоторых бактерий и привязанных к ней липидным хвостиком. Липидная часть может провоцировать целый каскад эффектов, многие из которых приводят к активации иммунных клеток и выделению молекул, способствующих воспалению.

ЛПС помогают скреплять внешнюю мембрану бактерий, которые вырабатывают эти соединения, так что производство их идет вовсю. В каждый данный момент времени в вашем кишечники может содержаться целый грамм этих веществ. Уже микрограммовые их количества способны вызвать острую реакцию, так что иметь в себе эти соединения рискованно. В крови здоровых людей содержатся исчезающе малые количества этих веществ, но если через кишечный барьер проникнет чуть больше, чем следует, это спровоцирует слабое общее воспаление, которое связывают с опасными для здоровья эффектами.

Одна из кишечно-мозговых связей здесь оказывается как бы перевернутой вверх тормашками. Некоторые эксперименты на животных заставляют предположить, что личная история живого организма может снижать его сопротивляемость воздействиям ЛПС и других неприятных компонентов. Мыши, которым вводят дозу ЛПС и хвосты которых при этом подвергаются удару током (при использовании одной жестокой, но, без всякого сомнения, эффективной методики), по сравнению с не терзаемыми подобным стрессом собратьями выделяют больше воспалительных сигнальных веществ (цитокинов). Разумеется, нам известно, что у человека кишечник может и откликаться на стрессовое воздействие, и вызывать его. Симптомы, относимые к синдрому воспаленного кишечника, сами по себе довольно угнетающи, к тому же они усугубляют стресс, который вносит свой вклад в развитие таких заболеваний; получается порочный круг. Но сейчас нас интересует непосредственное влияние на мозг.

На мышах проводят и другие эксперименты, тоже приводящие к многозначительным умозаключениям. Однако не все эти данные указывают на одно и то же. Первые результаты вроде бы позволяли предположить, что безмикробные мыши испытывают более острый стресс, что вполне согласуется с более низким содержанием в их организме ключевого вещества (нейротрофического фактора мозга, или НФМ), влияющего на нейронное развитие гиппокампа. Этот небольшой участок мозга, как известно, является центром памяти и обучения.

Однако другие исследования демонстрируют противоположные эффекты. Взять хотя бы линии мышей, известных генетической предрасположенностью к скромности и застенчивости (по мышиным меркам); этих зверьков можно убедить вести себя менее робко, вводя им дозу антибиотика, который также способствует резкой активизации выработки НФМ[134]134
  Bercik, 2011.


[Закрыть]. Кроме того, проводились эксперименты на безмикробных мышах, испытывавших меньший стресс по сравнению с контрольной группой, обладавшей нормальным кишечным микробиомом. Безмикробные мыши, опять-таки, вырабатывали больше НФМ.

Поведенческие различия, выявленные в последней работе, сохраняются и после того, как взрослых безмикробных мышей наделяют микробиомом, так что эти вещества, вероятно, влияют на развитие мозга, когда мыши растут[135]135
  Обо всем этом и многом другом в обзоре: Foster, 2013.


[Закрыть]. С другой стороны, такие эксперименты на мышах включают и опыты с переносом микробиомов. Складывается впечатление, что микробиомы как бы переносят с собой и особенности поведения мыши. Робкую разновидность мышей (так называемую линию BALB/c) можно превратить в разновидность, напоминающую ту, представительницы которой обычно отличаются более любознательным нравом. Для этого безмикробным мышам подсаживают нужный кишечный микробиом. Результат довольно впечатляющий. Мало того: «храбрая» линия становится «беспокойной» при колонизации организма мыши соответствующим кишечным микробиомом. Каким образом это происходит? Мы пока не знаем.

Если уж кишечник и его микробы действительно способны оказывать заметные воздействия на мозг, то влияние мозга на микробиоту продемонстрировать даже легче. Очередные опыты на мышах указывают на то, что ключевой элемент здесь – стресс. Как правило, он снижает видовое разнообразие микробов кишечника и способствует развитию воспалений; этот эффект часто проявляется и всегда отслеживается. Логично предположить, что в подобных случаях может возникать своего рода петля обратной связи. Под воздействием стрессовых факторов микробные популяции могут нарушать системы управления воспалительными цитокинами, оказывающими воздействие и на мозг: в частности, они, как полагают некоторые, увеличивают риск развития депрессии.

Проверить эти идеи на человеке куда труднее, чем проводить опыты на мышах. Поскольку пока неизвестно, каковы причины психических расстройств, значительная доля исследований ограничивается фиксацией изменений, которые, возможно, иногда связаны с тем или иным заболеванием и на которые могла бы воздействовать кишечная микробиота. Так, в мозговой ткани выявляются антитела на клетки организма-хозяина; в кишечном эпителии обнаруживаются изменения, создающие в нем «течь» и делающие его более проницаемым для малых молекул, а возможно, и для некоторых бактерий; отслеживаются и перемены в так называемом гематоэнцефалическом барьере. Объедините все это, и вы легко представите себе сценарий, по которому воздействие распространяется от бактерий к кишечнику, к мозгу, на поведение или психическое состояние. Подобные сценарии явно существуют на самом деле для таких разных недугов, как шизофрения, отклонения в настроении (аффективные расстройства), обсессивно-компульсивные расстройства, аутизм, синдром дефицита внимания, анорексия, нарколепсия, синдром хронической усталости. В целом же пока очень трудно установить четкие взаимосвязи для какого-либо из этих случаев, тем самым наконец-то найдя хоть какое-то практическое применение одному из крупных современных открытий – тому факту, что наряду с осью «кишечник – мозг» существует ось «микробиом – кишечник – мозг». Я попробую рассмотреть лишь еще одну такую попытку. Заодно мы послушаем типичные для современной науки дискуссии.

Создание возмущений?

На первый взгляд может показаться, что аутизм – подходящий кандидат для микробных штудий. Хотя причины этого все шире распространяющегося недуга неизвестны, обычно его относят к расстройствам нейроразвития. Хорошо известно, что у детей с симптомами аутизма часто имеются проблемы с пищеварительной системой: вероятность диареи и запора для них выше, чем для других детей. То же самое касается синдрома воспаленного кишечника (беда не ходит одна). Однако точно установить, насколько сильна эта связь, непросто. Различные исследования показывают большой разброс заболеваемости желудочно-кишечными расстройствами у аутистов (от 9 до 90 %).

Образцы микробиоты, конечно же, показывают отличия в кишечной микрофлоре аутистов и неаутистов: у первых обычно более низкое видовое разнообразие микробов, а также иной видовой состав. Опыты на мышах позволяют увязать сходным образом измененную микробиоту с «протекающим кишечником», который приводили в нормальное состояние при помощи B. fragilis или Bacteroides thetaiotaomicron, тем самым устраняя некоторые симптомы, напоминающие аутические. Исследователи, сообщившие об этом, также входят в группу Саркиса Мазманяна. Они предполагают, что отсюда может лежать путь к разработке методов пробиотической терапии для людей[136]136
  Hsiao, Elaine, 2013.


[Закрыть].

Изменения, которые в этих экспериментах приводили к «псевдоаутическому» поведению у мышей, достигались так: беременных матерей этих мышей подвергали воздействию определенного вируса, тем самым как бы воспроизводя аналогичную человеческую ситуацию – заражение будущей матери гриппом, которое, как полагают, способствует развитию аутизма у ее детей. Бактерии, вводимые мышам позже, не привели к исчезновению всех симптомов. Относительная нелюбовь таких зверьков к социальному взаимодействию сохранилась на прежнем уровне и после изменения микробиома. Пессимист мрачно заключил бы, что, используя такой подход, можно создать средство для облегчения каких-то (но не всех) аутических симптомов у какой-то (пока неопределенной) группы аутистов, чьи микробиомы удалось бы изменить определенным образом.

Аутизм, вероятно, представляет собой целый набор расстройств, каждое из которых может иметь не одну причину. Что касается человека, то ученым необходимо продолжать исследования, чтобы установить, какие отличия в кишечной микрофлоре обнаруживаются регулярно (и наблюдается ли вообще такая регулярность отличий). Опубликованный в 2013 году системный обзор уже проведенных экспериментов, касающихся человека, выявил слишком малые объемы выборок, недостаточную стандартизацию и «как правило, низкое методологическое качество работы»[137]137
  Cao, 2013.


[Закрыть]. Чтобы прийти хоть к каким-то четким и определенным выводам, замечают авторы обзора, нужны «более широкие исследования более высокого качества». В то же время наверняка будут проводиться тесты пробиотиков – либо организованные по всем правилам и нацеленные на публикацию в научных изданиях, либо персональные тесты, затеянные пациентами в надежде на улучшение самочувствия.

Возможно, их обнадежит одно исследование, где излюбленный аппарат нынешних нейрофизиологов, магнитно-резонансный томограф, использовался для того, чтобы выяснить, можно ли сделать воздействие пробиотиков видимым. Похоже, это удачный обходной маневр: этические ограничения для экспериментов на человеке несколько строже, чем для опытов на мышах. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – метод неинвазивный. Он просто говорит: в мозгу что-то происходит. Особенно этот метод подходит, когда требуется выявить усиление притока крови к каким-то участкам мозга; оно означает, что, видимо, в этих областях увеличивается и метаболическая активность. Речь идет просто об информированных догадках, не более того. Но если я читаю, что кто-то объединил в одном исследовании пробиотики и МРТ, мне все-таки хочется узнать подробности. Кирстен Тиллиш из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе на протяжении 12 недель дважды в день давала 12 испытуемым женщинам йогурт, содержащий четыре разновидности живых бактерий. Затем она показывала участницам опыта изображения людей, на лицах которых была злоба или страх, и смотрела, как выглядит мозг женщин в томографе. Выяснилось, что значительное количество малых участков мозга, по-видимому, работает у них менее интенсивно, чем у тех, кто входил в две контрольные группы – одна состояла из женщин, которым давали не подвергавшееся брожению молоко, другим же вообще не давали молочных продуктов. По словам исследователей, число затрагиваемых при этом участков мозга вписывается в картину «ослабления активности зон, принадлежащих к сенсорной мозговой сети»[138]138
  Tillisch, 2013.


[Закрыть].

Итак, в этом небольшом исследовании все-таки удалось выявить изменения в мозгу. Они происходили только у тех, кому давали пробиотики. Отсюда вроде бы следует вывод, что (как и сказано в статье, опубликованной исследователями) пробиотики способны модулировать деятельность мозга. Слово модулировать выбрано с большой осторожностью: оно означает, что какая-то разновидность сигнала каким-то образом меняется в ходе процесса, который мы пока не очень-то понимаем. Пока мы не продвинулись дальше, если говорить о реальных фактах. Если же обратиться к умозрительным гипотезам (о пробиотиках узконаправленного действия, влияющих на настроение или даже способных помочь в предотвращении или лечении депрессии либо других расстройств), то в полученных результатах нет ничего, что позволило бы раз и навсегда перечеркнуть такую возможность. Хотя некоторые результаты опытов на животных выглядят весьма обнадеживающими и перспективными, придется подождать еще несколько лет, прежде чем мы сумеем получить четкую и полезную в практическом смысле информацию, напрямую касающуюся человека.

Тяжелая проблема

Я мог бы рассказать здесь обо всех прочих расстройствах, которые, подобно аутизму, внесены в список недугов, подверженных (возможно) влиянию связей «микробиом – кишечник – мозг». И в каждом случае мы пришли бы к одному и тому же выводу: мы имеем дело с очень многообещающей областью исследований. Так как она совсем недавно начала развиваться по-настоящему, мы кое-что знаем, но не очень много. А понимаем еще меньше.

Не удивительно: ведь мы пытаемся ввести в нашу схему еще один орган, фантастически сложный. Специалисты по философии сознания называют истоки возникновения разума в мозгу тяжелой проблемой, подчеркивая, что мы пока не можем решить ее удовлетворительным образом. Понимание устройства оси «микробиом – кишечник – мозг» является еще одной тяжелой проблемой. Чтобы разобраться во взаимодействиях микробиома и остальных частей суперорганизма, нужно обладать пониманием биологических систем, требующим интеграции многих дисциплин. Волей-неволей мы вынуждены обратиться к нейрофизиологии, которая сама по себе полна удивительных фактов и теорий, причем многие результаты нейрофизиологических исследований пока совершенно непонятны.

Есть и еще одно интересное осложнение: разум способен влиять на тело (а возможно, и наоборот), даже когда, казалось бы, ничего не происходит. Так проявляется (во всевозможных формах) эффект плацебо, имеющий большое значение для медицины. Вот один интригующий пример. Дайте страдающим синдромом раздраженного кишечника таблетку плацебо («пустышку») и сообщите им, что это плацебо. Получается очень хитроумная игра – какой-то двойной блеф. Вместо того чтобы дать некоторым пациентам плацебо и уверить их, что это реальное лекарство, экспериментаторы честно говорят им, что это пустышка, хотя и похожая на таблетки, которые, как показали предшествующие опыты, ослабляют неприятные кишечные симптомы посредством «самоисцеления организма благодаря связи сознания и тела». Эффект плацебо все равно достигался. Пациенты, которых предупредили, что им дают фальшивый препарат, сообщали о вдвое более сильном улучшении состояния (с точки зрения симптомов), чем пациенты из контрольной группы (которым не давали вообще никаких препаратов – ни подлинных, ни фальшивых)[139]139
  Это лишь малая часть целого комплекса исследований, предпринятых в Гарварде группой Теда Капчука. Они изучили многие аспекты реакций на плацебо. См.: http://programinplacebostudies.org Чем больше я думаю об этой научной работе, тем больше она кажется мне одной из самых моих любимых. См.: Kaptchuk, 2010.


[Закрыть]. Пока это лишь единичное наблюдение. Но оно интригует, ведь именно такие заболевания всё чаще становятся объектом внимания исследователей микробиома, надеющихся принести облегчение пациентам, добившись понимания воздействия кишечных микробов. А теперь выясняется, что облегчения можно достичь, в сущности, просто говоря пациентам, что они будут чувствовать себя лучше. Полезное напоминание о том, насколько запутанны, должно быть, причинно-следственные цепочки между кишечником, сознанием и собственно мозгом.

Мы продолжаем пытаться как-то увязать их воедино. Однако их можно рассматривать и как куда более сложные взаимодействия. Дело в том, что у микробиома имеется еще один аспект, остающийся пока относительно не изученным. Речь идет о вирусах внутри нас.

Глава 10. Вирусы – это тоже мы

Искусство различать мелкие объекты в сплошной массе фрагментов ДНК-последовательностей развивается сейчас очень быстро. В июле 2014 года о новом исследовании массива данных, полученных при анализе образцов человеческого микробиома, стало известно всему миру; оно позволило обнаружить в экскрементах человека неведомый нам прежде бактериальный вирус.

В чем же тут сенсация? Главным образом в том, насколько распространенным он оказался. Его выявили в трех четвертях исследованных проб – из Европы, Кореи и Японии. Выяснилось, что именно ему принадлежит примерно четвертая часть всех вирусных ДНК в микробиомах некоторых людей.

Статья об этом исследовании, проведенном научной группой из Университета Сан-Диего, лишний раз напомнила, как мало мы знаем о нашем микробиоме. Мы неплохо представляем себе, какие грибы живут на человеке и сколько на нем обитает эукариот. За последнее десятилетие мы разгадали много загадок нашей бактериальной популяции. Но сейчас мы лишь начинаем по-настоящему оценивать то, что может оказаться столь же важной, как и бактерии, частью общей картины, – вирусы.