Текст книги "Я – суперорганизм! Человек и его микробиом"

Автор книги: Джон Терни

сообщить о нарушении

Текущая страница: 20 (всего у книги 24 страниц)

Назад в экосистему

Чем глубже погружаешься в изучение пробиотиков и перспектив вакцинирования полезными бактериями, тем больше кажется, что основную работу по выяснению того, что же могло бы давать реальные преимущества, еще только предстоит выполнить. То же самое происходит, если взглянуть на применение пробиотиков для лечения пациентов, кому они уж точно должны принести благо. Те случаи, когда доктора заявляют, что удалось добиться реальных преимуществ, все-таки остаются спорными. Где множественные испытания, там и противоречивые результаты. Делая обзор большого количества таких работ, можно сделать самые разные выводы – в зависимости от того, какие работы выбраны. Это не очень-то обнадеживает[166]166
  Ciorba, 2012.


[Закрыть].

Самый известный пример в этом смысле – использование пробиотиков для профилактики, связанной с присутствием C. difficile диареи у пациентов, которым давали антибиотики. Систематические обзоры (скажем, опубликованный авторитетной организацией Cochrane Collaboration[167]167
  Созданная в Великобритании международная некоммерческая организация, занимающаяся подготовкой и распространением систематических обзоров медицинских методов и их воздействия на человека. (Прим. перев.)


[Закрыть] в 2013 году) обычно заключают, что пробиотики способны приносить какую-то пользу. Обзор, сделанный специалистами Cochrane Collaboration, основывался на 23 испытаниях, проведенных по методу случайной выборки с контрольной группой. Результат был таков: среди участвовавших в эксперименте взрослых и детей, принимавших антибиотики для борьбы с заражением C. difficile, у 5,5 % (в общей сложности) по-прежнему проявлялась диарея, связанная с присутствием этой бактерии; при использовании пробиотиков этот показатель падал в среднем до 2 %.

Однако это не всех убеждает. Возможно, результаты исследований сопоставлялись некорректно. В этих работах используются различные пробиотические штаммы бактерий и различные режимы лечения. Проведенное затем в Южном Уэльсе и Северо-Западной Англии широкомасштабное исследование 3 тысяч пожилых пациентов не выявило почти никаких изменений в заболеваемости диареей, вызванной C. difficile, у тех, кому давали пробиотик из смешанных штаммов[168]168
  Allen, 2013.


[Закрыть]. Каков же лучший рецепт на данный момент? Подождем результаты других, более тщательно организованных тестов.

Тут время вернуться к более узкой группе больных – тех, кто страдает от самых тяжелых влияний C. difficile. Применение метода фекальной трансплантации в случаях, когда другое лечение не приносит улучшений, можно считать противоположной крайностью по сравнению с применением пробиотиков: при фекальной пересадке мы вводим больному не один вид бактерий, а целую экосистему. Исследование кишечного микробиома как экосистемы позволит внести в этот метод несложные коррективы.

Почему? Фекальная трансплантация – подход настолько грубый (хотя иногда и эффективный), что почти любые его изменения будут казаться усовершенствованиями с самых разных точек зрения. Еще одна причина в том, что кишечный микробиом представляет собой экосистему, которую можно в лабораторных условиях поддерживать в подобии нормального состояния, если вы четко понимаете, что делаете.

Это понимает, например, Эмма Аллен-Варко из Гельфского университета в Онтарио. Она исходит из того, что некоторые заболевания связаны с возмущениями в микробной популяции кишечника. Как я уже упоминал в главе 8, для таких возмущений существует медицинский и общенаучный термин «дисбиоз». Однако, по мнению Аллен-Варко, само по себе это не очень-то помогает в исследованиях, ибо «никто толком не знает, что это такое. Нам нужно заглянуть внутрь этого черного ящика».

Каким образом? Можно попытаться соорудить собственный «черный ящик» – точно такой же или похожий. В лаборатории Аллен-Варко применяется модель нижних участков кишечной экосистемы, представленная в виде серии связанных между собой хемостатов. Систему назвали Robogut («Робокишечник»). Эта установка – череда химических сосудов, соединяющихся друг с другом. В них поступают нужные питательные вещества. За сосудами ведется постоянное наблюдение. Всё сооружение занимает примерно шесть футов лабораторного стола и, по словам Аллен-Варко, «может несколько недель подряд поддерживать существование целой микробной экосистемы кишечника».

На выходе, как нетрудно предугадать, получается непривлекательная коричневая жижа. Аллен-Варко предпочитает именовать ее жидким золотом. Систему используют, в частности, чтобы лучше разобраться в том, какие микробы входят в состав здоровой кишечной микрофлоры. Как и фекальная трансплантация, эксперименты группы начинаются с отбора пробы донорского кала. Но установка позволяет делать с этими пробами невиданные вещи. Например, пробы, взятые у разных доноров, можно смешивать и затем видеть, какие микробы будут преобладать в смеси, когда система достигнет стабильного состояния. Если микробная экосистема одного человека в конце концов доминирует над экосистемой другого, такой факт заслуживает дальнейшего анализа.

Главная идея здесь состоит в том, чтобы упростить процедуру терапевтических прививок кишечными микробами. В то же время такой подход позволяет избежать чрезмерного упрощения. Всё начинается с того, что вполне можно счесть жизнеспособными популяционными смесями (они вырабатываются реальным кишечником). «Экология учит нас: не всегда можно тупо взять каких-то микробов, которые никогда не играли вместе, и ждать, что они образуют экосистему», – замечает Аллен-Варко.

Ее хемостат уже дал возможность получить похлебку старательно подобранного состава, пригодную в качестве замены для целого фекального трансплантата. Пробу, взятую у здорового донора, свели к 70 бактериальным штаммам, выращенным с помощью искусственного культивирования. Тридцать три из них отобраны как перспективные кандидаты для формирования упрощенной экосистемы.

Идея подобного применения микробной смеси известного состава не так уж нова. Еще в 1989 году пробовали на дюжине больных, страдавших заражением C. difficile, и смесь эта работала хорошо, но исследование не получило развития. Теперь же, подчеркивает Аллен-Варко, мы внесли в методику принципиальное изменение, «позволив природе заниматься предварительным отбором исходных ресурсов для нашей экосистемы».

Тридцать три отобранных штамма действительно образовали стабильное сообщество в «Робокишечнике», и та же смесь культивированных бактерий позволила вылечить двух больных, зараженных C. difficile и не реагировавших на другое лечение. Впрочем, канадские власти вскоре запретили клиническое использование новой смеси. Пока они размышляют над тем, какие меры требуются для законодательного и административного регулирования таких процедур. Сейчас, когда я пишу это, вопрос остается нерешенным.

Бюрократам от медицины еще долго предстоит ломать голову над тем, как регулировать применение микробных методик такого рода (даже если речь не идет о непосредственном введении пациенту реальных фекалий). Они не очень-то привыкли иметь дело с такой «микробной» терапией. Должна ли каждая новая смесь проходить отдельную сертификацию, которая подтвердит, что данный препарат пригоден для использования людьми? И кто будет ее осуществлять? Можно ли утверждать наверняка, что сложная смесь размножающихся бактерий не изменит свой видовой состав? Если систему законодательного и административного регулирования, разработанную для того, чтобы гарантировать безопасность лекарств и пищевых продуктов, начать применять к таким средствам (а пока этого, кажется, не избежать), то соответствующий процесс согласования процедурных вопросов наверняка будет весьма длительным и неспешным.

Однако упомянутое нами крошечное исследование получило широчайшую огласку отчасти из-за того, что лаборатория решила назвать свой проект RePOOPulate (изобретательно включив одно из английских слов, означающих «кал», в состав глагола, означающего «заселять заново»). О нем сообщил (обычно вполне чинный) журнал Scientific American под бессмертным заголовком «Ученые научились производить искусственное дерьмо». Аллен-Варко считает всю эту шумиху свидетельством правильности основного принципа новой терапии, которую она именует Терапией микробными экосистемами (ТМЭ) (Microbial Ecosystem Therapeutics, MET)[169]169
  Petrof, 2013.


[Закрыть]. Она мечтает, что когда-нибудь любой врач, получив в свое распоряжение «целый спектр экосистем», сумеет выбрать из них одну – ту, которая больше всего подходит его пациенту. Работа, которая на данный момент проведена Аллен-Варко и ее коллегами, – лишь маленький шажок в этом направлении, но уже сейчас есть все основания полагать, что в будущем такая терапия возможна.

Наш будущий микробиом

А ныне проверяются другие возможные варианты, которые позволили бы заменить полную фекальную трансплантацию каким-то другим методом обеспечения пациента нужными бактериальными консорциумами. Так, в одном из совсем недавних исследований 15 пациентам давали новый продукт, содержащий 15 штаммов бактерий, но в виде спор, помещенных в капсулы, а не в виде живых клеток[170]170
  Khanna, 2014.


[Закрыть]. Вполне вероятно, что в будущем мы сможем сами изменять наши многообразные сопутствующие экосистемы (экосистемы-компаньоны) так, как нам нужно. Ученые уже столько узнали о том, как они устроены и какую важную роль могут играть, что недостатка к энтузиастах, вовсю рассуждающих о том, какую форму могли бы принять такие изменения, сегодня нет. Давайте же завершим эту главу самыми вольными умозрениями, правда, сделав оговорку: для реализации большинства таких изменений скорее всего потребуются даже не годы, а десятилетия.

Не сомневаюсь, что человеку в конце концов захочется по-настоящему использовать свой микробиом. Некоторые области такого применения будут вполне будничными: для профилактики кариеса (уже сейчас можно попробовать воспользоваться пробиотической жевательной резинкой), дерматита (при помощи пробиотического крема) или угревой сыпи. Еще один вариант – подмышечная микробная трансплантация (она уже в наши дни проходит испытания). Метод придуман для того, чтобы помочь несчастным обладателям зловонных подмышек, пересаживая им кожные бактерии тех, чье тело издает более терпимый запах. Одна из причин устойчивости такого аромата – в том, что обычные антиперспиранты призваны маскировать запах, издаваемый бактериями, а не устранять его. Крис Калверт из Гентского университета вообще обнаружил, что применение антиперспирантов скорее даже увеличивает количество Actinobacteria, являющихся основными генераторами телесных запахов[171]171
  Callewaert, 2014.


[Закрыть]. Калверт, даже обзаведшийся сайтом drarmpit.com («Доктор Подмышка»), сейчас экспериментирует с методиками пересадки бактерий в попытке уменьшить резкий подмышечный запах. Впрочем, результаты этих опытов пока не опубликованы.

Вот-вот должны появиться другие, менее обыденные варианты применения модифицированной микробиоты. Мы пока не можем точно сказать, насколько экзотическими они будут, но кое-какие намеки на будущее развитие этих методов можно уловить уже сейчас.

В сегодняшние СМИ каждый день попадают материалы, где обсуждают плюсы и минусы той или иной диеты, того или иного режима физических упражнений. Возможно, вы, как и я, пытаетесь извлечь какой-то общий смысл из всех этих заявлений и следовать каким-то из рекомендаций; вероятно, вы им уже следуете или планируете вскоре начать это делать. Иными словами, нас всячески убеждают, что мы способны поддерживать собственное тело в более или менее нормальном состоянии. Нельзя сказать, что мы не слышим этого призыва. Конечно, мы предпочли бы всегда оставаться здоровыми – или по крайней мере замедлить свое неизбежное физическое разрушение. Наша реакция на такие призывы как раз и поддерживает многомиллиардную индустрию, производящую и продающую витамины, пищевые добавки, здоровое питание, учебники диеты и тренажеры для упражнений.

Другая ветвь индустрии средств для самостоятельного поддержания хорошего состояния обслуживает наше желание выглядеть привлекательно и модно (или, в моем случае, хотя бы более или менее прилично). Она тысячами тонн выпускает всевозможные парфюмы, восстановители волос и косметику.

Если вы хотите пойти дальше и превратить свое тело в произведение искусства, к вашим услугам самые разные заведения – от ближайшего салона татуировки и пирсинга до самой дорогостоящей клиники косметической хирургии. А может быть, вам захочется испробовать на себе новые и старые препараты, обещающие все на свете – от измененного состояния сознания и улучшения сексуальных возможностей до простой способности дольше не спать, чтобы лучше освежить свои знания накануне экзамена.

Так или иначе, по крайней мере некоторые наши современники готовы применить к себе любую технологию, какая только доступна потребителю в этой сфере. На сегодняшнем языке такие технологии можно обобщающе назвать биохакерством.

По мере того как мы свыкаемся с мыслью, что наше тело представляет собой суперорганизм, поиск новых путей оптимизации или усовершенствования всех клеток, входящих в состав такого суперорганизма, ведется все активнее и серьезнее. Рынок пробиотиков уже сейчас предлагает товары для тех, кто хочет добиться в своем кишечнике самой лучшей популяционной смеси из возможных.

Мы применяем все более изощренные и избирательные подходы к управлению микробиомом. И тут возникает ключевой вопрос: скоро ли мы обратимся к генетическому манипулированию обитателями микробиома? В нашем распоряжении уже не первое десятилетие имеется технология изменения генов. Между прочим, ее начали применять как раз на бактериях. Процветающая ныне биотехнологическая промышленность демонстрирует эффективность таких методов. Возможно, нас ждут микробы, специально выращенные для того, чтобы жить в нашем организме? Как вам такая перспективка?

В каком-то смысле – вроде бы неплохо. Мы с большой осторожностью относимся к генетическому модифицированию, непосредственно направленному на усовершенствование нас самих. (Ах, евгеника! Ах, игра в Господа Бога!) Для проведения экспериментов на человеческих клетках требуются серьезные медицинские резоны, не говоря уж о том, что нужно соблюдать бесчисленные административные предписания.

Но такие ограничения вряд ли коснутся бактерий[172]172
  В середине 2014 года опубликовано первое сообщение о перепрограммированных бактериях, выращенных в кишечнике мышей. Авторы недвусмысленно заявляют, что их ближайшая цель – использовать эти бактери в человеческом организме [Kotula, 2014].


[Закрыть]. Мы знаем, как управляться с их ДНК, и мы знаем, что внутри у нас живет несметное множество бактерий. Так что вполне логично предположить: первый широко распространенный метод применения генетического модифицирования к человеку будет ориентирован не на собственные наши клетки, а на другие компоненты нашего суперорганизма – наших спутников-микробов.

Уже предпринимались попытки создать измененные микробы для использования за пределами кишечника. Например, сейчас можно генетически модифицировать Streptococcus mutans так, чтобы он по-прежнему заселял полость нашего рта, в особенности поверхность зубов, но больше не делал молочную кислоту из сахара. Результат: никакого кариеса.

Есть довольно убедительные подтверждения, что такой подход работает. Однако полномасштабные испытания пока не начинаются из-за решения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. В этой почтенной организации сочли, что такие испытания станут полномасштабным экспериментом в области генной инженерии. И хотя это не «человеческая» генная инженерия, результаты эксперимента планируется применить к людям, а общественный климат в этой сфере за последние годы существенно изменился из-за угрозы биотерроризма. Когда первая научная группа, предложившая серьезный эксперимент по проверке средств для профилактики кариеса при помощи генетически модифицированных микробов, вынесла свой проект на суд Управления, этот новый бактериальный штамм немедленно отнесли к категории потенциального биологического оружия[173]173
  Sachs, 2007, с. 204–205.


[Закрыть].

Прошло несколько лет. Компания, которую эти исследователи основали еще в начале 2000-х, по-прежнему описывает данный продукт на своем сайте, но пока нет никаких признаков того, что он поступит на рынок[174]174
  За признаками продвижения этой работы можно следить здесь: http://www.oragenics.com/?q=cavity-prevention


[Закрыть]. Возможно, более удачный вариант – жидкость для полоскания рта, содержащая определенный антимикробный пептид, способный уничтожать S. mutans, не причиняя вреда остальным компонентам орального микробиома[175]175
  Sullivan, 2011.


[Закрыть].

Все та же компания, где генетически модифицируют S. mutans, вместо того чтобы пытаться совсем избавиться от этой бактерии, продает оральные пробиотики для людей и домашних животных (если хозяин животного захочет порадовать своего питомца таким средством). Законодательные и административные ограничения (по крайней мере в США) не позволяют педалировать тему здоровья при продвижении пробиотиков в качестве пищевых продуктов, так что основной упор в рекламе делается на косметический аспект (даже для домашних животных). Один раз в день посыпайте вашего пса патентованным порошком из трех микроорганизмов или добавляйте это же средство в кошачий корм – и ваш зверь будет демонстрировать куда более завидное здоровье, чем прежде, а зубы у него станут еще белоснежнее.

Может быть, по мере того как такие товары будут становиться более знакомыми широкому потребителю, удастся преодолеть барьеры на пути более активного применения генетически модифицированных организмов? Или такие инициативы по-прежнему будут вязнуть в трясине административных установлений? Возможно, мотив «помогу себе сам», лежащий в основе потребления значительной доли здорового питания и пробиотиков, удастся перенести и в область домашних генетических манипуляций, ведь уже в наши дни эта технология сравнительно доступна. То, что мы в 1970–1980-е годы приучились называть генной инженерией, теперь именуется синтетической биологией. А значит, производство новых организмов для реализации «человеческих» проектов (то есть проектов, напрямую направленных на усовершенствование человека и/ или его состояния) – это теперь лишь вопрос техники? Тут есть крупица истины, во всяком случае применительно к бактериям; специалисты по синтетической биологии (назовем их биологами-синтетиками) разрабатывают все новые и новые стандартизированные «биокирпичики». Из таких строительных элементов можно постепенно сложить общий для всех желающих набор, который позволит конструировать микробов с ДНК-модификациями, специально предназначенными для выполнения конкретной задачи. Такие задачи могут быть самыми разными. Подход больше напоминает тот, что свойственен хакерам или разработчикам программ с открытым кодом, чем методы молекулярных биологов старой школы (хотя среди них всегда существовала традиция делиться друг с другом бактериофагами и штаммами E. coli).

Здесь сталкиваются две противоположных тенденции, что создает почву для конфликтов. С одной стороны, сообщество биохакеров заинтересовано в том, чтобы использовать инструменты молекулярной биологии (в числе прочих) для реализации собственных проектов. На странице Википедии, посвященной биоэнтузиастам, работающим в Лондонском хакерском пространстве в Хакни (да-да!), сказано: «И эта сфера, и сообщество тех, кто в ней задействован, постоянно растут, как растет способность любителей делать самые удивительные вещи».

С другой стороны, составление универсального набора для манипуляции ДНК с целью изменить гены кого бы то ни было, даже просто нескольких бактерий, может привести к вам в дом оперативную антитеррористическую группу в защитных костюмах, готовую выбить дверь и предъявить ордер на ваш арест и конфискацию вашей домашней лаборатории[176]176
  Это довольно убедительно показывает Ричард Пауэрс в замечательном романе «Орфей» [Richard Powers, Orfeo, 2014].


[Закрыть].

Тут есть любопытный поворот. Возможно, такая забота о безопасности ускорит развитие лабораторий, которые открыто действуют в университетских кампусах, а не таятся где-то в глухих кварталах. Биолог-синтетик Джефф Тейбор занимается в Университете Райса (штат Техас) созданием штаммов E. coli, которые когда-нибудь смогут, к примеру, обнаруживать метаболические изменения в кишечнике, откликаясь на них синтезом веществ, способствующих профилактике ожирения. Фантазия? Управление военно-морских исследований США явно считает иначе. Недавно оно выделило грант в размере полумиллиона долларов на поддержку этой работы Тейбора[177]177
  Подробности доступны пока лишь в пресс-релизе http://news. rice.edu/2014/05/12/no-bioengineered-gut-bacteria-no-glory-2


[Закрыть].

E. coli, эта неутомимая рабочая лошадка, сейчас является главным объектом для биологов-синтетиков; такие исследования требуется начинать с чего-то широко распространенного и неплохо изученного. Поэтому и работы над возможным приложением подобных изысканий к человеческому организму фокусируются в основном на том, что может сделать одна бактерия, а не на (к примеру) изменении всей структуры микробного населения кишечника. Впрочем, даже работа с одной бактерией порождает некоторые амбициозные идеи. Пока они касаются главным образом применения таких исследований в здравоохранении. Джон Марч из Корнеллского университета предполагает: возможно, мы сумеем добиться, что при необходимости E. coli будет подавать сигналы стволовым клеткам кишечника, чтобы те в процессе созревания превращались в клетки, вырабатывающие инсулин. Это могло бы стать своеобразной компенсацией при уменьшении числа островковых клеток в поджелудочной железе.

Ученый подчеркивает, что принцип здесь используется общеприменимый. Не помешает процитировать сайт его лаборатории, чтобы получить кое-какое представление о размахе амбиций биологов-синтетиков. Марч и его коллеги стремятся «разработать кассеты модульной экспрессии, которые будут реконфигурировать определенные микроорганизмы, чтобы те проводили безопасный и эффективный синтез внутри млекопитающего-хозяина».

И далее: «Мы превращаем энтеробактерии в эффективные клеточные фабрики in vivo[178]178
  В живом организме (лат.).


[Закрыть], откликающиеся на определенного рода молекулярный дисбаланс синтезом необходимого корректирующего вещества-лекарства. Для всех подобных методов клеточной терапии необходимо точное определение содержания молекул, на которые направлено воздействие применяемых микроорганизмов, беспроблемное сосуществование таких микроорганизмов с организмом-хозяином и достаточный уровень регулируемой экспрессии генов». Иными словами, они надеются перестроить бактерии так, чтобы те могли чувствовать, когда внутри у вас что-то не так, вырабатывать нужное лекарство и доставлять его в нужное место, и все это – в одной самоподдерживающейся клеточной упаковке. У вас смелые планы, ребята!

Амбиции ученых могут оказаться еще масштабнее, если расширить определение терапии. Представьте себе нетипичный случай: чей-то кишечный микробиом оказался заселен пивоваренными дрожжами. Результат: «синдром аутоферментации», при котором потребление продуктов, содержащих сахар или крахмал, приводит к интоксикации алкоголем в процессе пищеварения. Сообщается о подобных случаях необычно обильного роста дрожжей внутри человека после приема мощных доз антибиотиков или вследствие подавления иммунной системы. Однако мы уже знаем, что при обработке организмом многих лекарств играет важную роль нормальный микробиом. Может быть, удастся его модифицировать, чтобы он при необходимости не только обрабатывал, но и вырабатывал лекарства? Возможно, первые сторонники такого метода найдут в себе смелость выпить бактериального коктейля, прежде чем отправиться на вечеринку. А прибыв туда, лишь пригубить напитки, которые требуются их новым микробам для того, чтобы ввести хозяина в состояние экстаза. Некоторые уже сейчас с большим энтузиазмом проводят самодеятельные эксперименты, чтобы, не нарушая законов, достичь наркотического опьянения. А представьте, что на рынке появится комбинация вполне легального пребиотика и микроба, который метаболизирует его во что-то более интересное с фармакологической точки зрения. Как власти будут регулировать такие вещи? А ведь подобные изобретения повлекут за собой определенные последствия.