Текст книги "Я – суперорганизм! Человек и его микробиом"

Автор книги: Джон Терни

сообщить о нарушении

Текущая страница: 13 (всего у книги 24 страниц)

Дипломатические отношения

Если вам требуется оборонительная система для борьбы с патогенами, то система врожденного иммунитета вполне годится для этих целей. Но если мы обратим это утверждение в вопрос (Достаточно ли системы врожденного иммунитета для борьбы с патогенами?), нам придется разбираться в том, как у позвоночных возникла куда более сложная иммунная система – адаптивная. Сейчас этой проблемой занимаются многие ученые. Почему появился гораздо более изощренный аппарат иммунитета, ныне приносящий нам столько пользы? Новый ответ на этот вопрос впервые дает в краткой статье, опубликованной журналом Nature в 2007 году, даже не иммунолог, а специалист по бактериальной системе кальмара, долгое время пристально ее изучавший (см. предыдущую главу). Речь идет о Маргарет Макфол-Нгаи[99]99
  McFall-Ngai, 2007.


[Закрыть].

Ее не удовлетворяли существующие версии, обычно подгонявшиеся к конкретным случаям. Позвоночные с их адаптивной иммунной системой (впервые она появилась у рыб) часто вырастают до значительных размеров, отличаются большой продолжительностью жизни и могут выращивать единственного детеныша. Как полагали некоторые специалисты, все эти особенности требуют более эффективных методов защиты против других организмов. Вероятно, потому-то и возникла дорогостоящая и сложно устроенная адаптивная иммунная система с ее огромной клеточной памятью. Однако, указывает Макфол-Нгаи, некоторые беспозвоночные тоже живут долго, вырастают до крупных размеров и дают лишь по одному потомку ежегодно, тем не менее преспокойно обходятся без этого нового иммунного оружия.

Она предположила, что появление адаптивной иммунной системы может объясняться чем-то еще. Если сравнить симбиотические отношения, существующие у всех животных с их микробными сообществами, можно выявить довольно четкую закономерность. Беспозвоночные обычно налаживают плодотворное взаимодействие лишь с малым количеством видов микробов, а часто и вообще только с одним видом. В сравнительно немногочисленных случаях (скажем, у насекомых чуть больше чем для одного вида из десяти) микробы живут внутри клеток организма-хозяина. Такая внутриклеточная экологическая ниша позволяет микробам оставаться невидимыми для системы врожденного иммунитета. Другие микробы (к примеру, находимые в кишечнике беспозвоночных) обычно являются просто случайными прохожими. Лишь у позвоночных мы, как правило, обнаруживаем столь большое количество микробов, работающих на взаимовыгодной основе в рамках ансамблей видов (такие ансамбли часто называют консорциумами). Это – яркое свидетельство того, что они эволюционировали совместно со своими хозяевами и стали постоянными их жильцами.

Излагая свою гипотезу, Макфол-Нгаи замечает: «На эволюцию иммунной системы позвоночных, по-видимому, существенно влияет необходимость поддерживать значительную резидентную микробиоту». Поначалу это предположение мало кто принял. Макфол-Нгаи вспоминает, что иммунологи встретили ее статью негодованием и возмущением. Теперь же она с некоторым удовлетворением отмечает, что целый ряд ученых, работающих в этой сфере, стали развивать ее идею. Макфол-Нгаи понимает, отчего ее предположение сначала встретили в штыки. Дело в том, что сама она не иммунолог. «А специалисты по биологии клетки обычно не очень-то обращают внимание на эволюционную биологию или видовое разнообразие животных». Тем не менее «у них не нашлось правдоподобного объяснения, как могла эволюционировать такая система, по запутанности напоминающая машину Руба Голдберга»[100]100
  Британским читателям рекомендую вместо «Руб Голдберг» читать «Нис Робинсон»: это еще один карикатурист, придумавший замечательные нелепо-сложные машины, выполняющие самые обычные, повседневные задачи.


[Закрыть]. Понять, что она имеет в виду, можно по другому ее оригинальному объяснению, касавшемуся появления первой адаптивной иммунной системы при развитии челюстей у хрящевых рыб. По мнению некоторых иммунологов, обретение челюстей означало, что такие рыбы могли жевать более твердую пищу, а та могла с большей вероятностью повреждать стенку кишечника, увеличивая риск инфекции. По сравнению с таким рассуждением, нарочно подгоняемым к конкретному случаю, гипотеза Макфол-Нгаи выглядит куда привлекательнее. Она утверждает: «Идея управления микробными консорциумами имеет куда больше смысла, чем любая другая теория в этой области».

Согласно этой активно разрабатываемой новой гипотезе изощренная система распознавания антител и вся соответствующая сеть регуляторных клеток и химических сигналов возникла лишь для того, чтобы предоставить организму более широкую свободу выбора касательно того, что не атаковать. По отдельности система врожденного иммунитета работает для организма, чья позиция всегда – твердое «нет», добавляет Макфол-Нгаи. Однако существо, где обитает большой набор других организмов, в определенном смысле представляющих собой «не свое», явно нуждается в применении более тонкого и избирательного подхода.

Среди разделяющих эти воззрения – Саркис Мазманян из Калифорнийского технологического института, углубляющийся в тонкости иммунных взаимодействий у безмикробных мышей, которым подселена микробиота определенного состава. Он и его коллега Юн Ли утверждают, что микробы, обитающие в нашем организме всю нашу жизнь, оказали более мощное влияние на эволюцию адаптивной иммунной системы, чем мимолетные встречи с болезнетворными микроорганизмами, раньше казавшимися нам главными игроками на этом поле. Ученые добавляют еще один смелый поворот: «Возможно, симбиотические микробы влияли на особенности эволюции и функционирования адаптивной иммунной системы более глубоко, чем патогены, – по-видимому, чтобы защищать и хозяина, и его микробиоту от вторгающихся инфекций»[101]101
  Lee, 2010.


[Закрыть] (курсив мой).

Согласно такому подходу адаптивная иммунная система эволюционировала совместно с микробиомом, населенным куда плотнее. Так достигается и поддерживается тонкое динамическое равновесие. Микробам позволяют оставаться в организме-хозяине, поскольку они приносят ему пользу, однако их всё же следует держать в узде. Они должны находиться в нужном месте, им не разрешают плодиться где-либо еще. А потенциально опасные микроорганизмы все равно надо уничтожать. С другой стороны, хотя за микробами нужно следить, иммунной системе тоже не надо давать особой воли: она не должна чересчур сильно реагировать на присутствие разнообразных микроорганизмов. Если в этой части иммунного уравнения что-то пойдет не так, возникает долгое ненужное воспаление, а скорее всего – болезнь.

По ту сторону дуализма

Как лучше всего – сжато и ярко – изложить эти новые представления об иммунной системе? Стивен Хендрик из Калифорнийского университета в Сан-Диего описывает гипотезу Маргарет Макфол-Нгаи так: «Иммунная система действует, как охранник в клубе, приподнимая бархатную полосу для полезных бактерий, но давая от ворот поворот их менее желательным собратьям». Другие иммунологи уже предложили более детальные версии, и каждый норовит украсить свое описание собственными метафорами, лишь бы заполнить брешь, оставшуюся на месте всех этих разговоров о войне против захватчиков; таких разговоров теперь многие ученые стараются избегать. Свой взгляд на картину в целом предложил Жерар Эберл, сотрудник Института Пастера. Он делит историю развития теорий иммунной системы на три этапа. По его мнению, наше теперешнее (более детальное, чем прежде) понимание взаимодействия микробов с организмом-хозяином означает, что нам следует отказаться от примитивных концепций того, что является патогеном, как и от однобокого представления об иммунитете.

Эберл показывает, как нужно модифицировать изначальную идею о том, что адаптивная иммунная система призвана проводить разграничение между «своим» и «не своим» (Я и не-Я). Слишком уж много примеров чужеродных агентов, которые не вызывают иммунного отклика. Полезнее, считает ученый, рассматривать иммунную систему как реагирующую главным образом на по-настоящему опасные сигналы (как и полагали еще в 1990-х годах). Можно по-прежнему считать, что она толерантна по отношению к «своим», но теперь в понятие «свои» входят, например, микробы, которые приносят пользу организму-хозяину.

Однако, по мнению Эберла, такое рассуждение заходит недостаточно далеко. В сущности, пока это по-прежнему дуалистическая теория, где всё вращается вокруг суждений о добре и зле. «Добро – это нормальное „свое“ и микробы, которые находятся с ним во взаимовыгодном сотрудничестве, тогда как зло – это измененное „свое“: к примеру, погибшие клетки, которые распространяют опасные сигналы, или патогенные микробы, которые меняют антигенный ландшафт нормального „своего“».[102]102
  Eberl, 2010.


[Закрыть]

Однако возникает большая проблема: все подробности механизмов клеточного отклика трудно объединить в такую схему. Придерживаясь дуалистической концепции, мы волей-неволей вынуждены изобрести два класса воспалений. Должен существовать нормальный уровень воспаления (физиологический или гомеостатический), который помогает системе сохранять стабильность – например, способствуя тому, чтобы компоненты кишечной микробиоты оставались там, где следует, а не разбредались куда попало. Повреждение тканей или присутствие патогенов запускают более острую реакцию, приводя к «полномасштабному» воспалению; это знакомая нам краткосрочная реакция на возникшую проблему.

Но такое объяснение не очень-то применимо к тому, что мы реально видим, настаивает Эберл. Дуальности нет, а есть непрерывность. Подобно литературному критику или культурологу, он описывает клеточный мир как систему, где всё зависит от контекста. В иммунной системе, рассматриваемой как континуум, «микробы находят путь среди оттенков добра и зла». Конкретный оттенок определяется взаимодействием с организмом-хозяином и может меняться в зависимости от хозяина, ткани, времени. Иммунная система формирует микробную среду, которая позволяет организму сосуществовать с микробами. Речь не идет о борьбе добра и зла; «это скорее равновесие между микробами и хозяином, как раз и создающее суперорганизм».

Этот суперорганизм живет в состоянии динамического равновесия. Организм, который, подобно нам с вами, сосуществует с постоянно обновляющейся популяцией микробов, должен поддерживать баланс между гостеприимством и враждебностью. На этот баланс могут влиять различные факторы среды: поступающие в систему химические вещества, пища, микробы. Могут смещать его и изменения в организме-хозяине, вызванные в свою очередь мутацией, повреждением или другими типами стрессовых воздействий. Организмам, сталкивающимся с этой проблемой, требовалось выработать в процессе эволюции определенную систему, которая (в нормальном состоянии) будет, как правило, реагировать на изменения так, чтобы в системе сохранялось равновесие. «Наша иммунная система идеально приспособлена для выполнений такой функции», – подчеркивает Эберл.

Для описания динамического аспекта описываемых процессов он прибегает к метафоре из области механики. «Иммунная система суперорганизма никогда не находится в состоянии покоя. Это как с пружиной: чем больше микробов колонизируют экологические ниши организма-хозяина или ведут себя, как патогены, тем сильнее они сжимают пружину иммунитета и тем сильнее пружина иммунитета стремится вернуть микробы в прежнее состояние. У безмикробных животных иммунная пружина близка к состоянию покоя, но у животных, выросших в нормальном микробном мире, она всегда находится под нагрузкой. Это напряжение необходимо для поддержания гомеостаза».

Расскажу об одной серии экспериментов, которая дала результаты, показывающие, как иммунная система помогает формировать ниши, занимаемые микробами. Если вы накачаете мышей (или людей) антибиотиками, уничтожающими почти всю богатую микробную жизнь в кишечнике, для таких мышей (или людей) возникнет очень большой риск заражения устойчивым к действию антибиотиков штаммом Enterococcus – обычного кишечного жителя, иногда любящего пошалить. При нормальных условиях в подобной ситуации другие организмы, живущие в кишечнике, начали бы посылать сигналы, побуждающие эпителиальные клетки, которыми устлана внутренняя поверхность кишечника, выделять антимикробные пептиды, сдерживающие рост популяции Enterococcus. Эксперименты показали, что восстановить внутреннее производство антимикробных агентов у мышей можно, просто вводя им липополисахарид – вещество, молекулы которого находятся на поверхности клеток тех бактерий, которых у безмикробных мышей нет[103]103
  Brandl, 2008.


[Закрыть]. Липополисахарид идентифицируется рецептором клеток организма-хозяина, входящих в состав системы врожденного иммунитета, после чего клетки начинают вырабатывать нужные антимикробные пептиды. По выражению Эберла, симбиотическая микробиота «дергает иммунитет за ниточки». Ниточки ли, пружины ли приводят иммунную систему в действие – суть гипотезы от этого не меняется: антимикробные вещества помогают формировать в кишечнике экологическую нишу, которая позволяет бактериям-симбионтам процветать, однако токсична для потенциальных патогенов, вроде устойчивого к антибиотикам Enterococcus.

Развитие чувства равновесия

Поддержку для этой новой картины иммунной системы можно найти в целом ряде других экспериментов, проливающих свет на то, как общаются друг с другом микробиота и наши собственные клетки. Выясняется, что взаимоотношения между микробными сообществами и иммунной системой не ограничиваются коэволюцией. В каждом отдельном человеке они созревают вместе, при этом влияя друг на друга. Для понимания механизмов поддержания нашего здоровья важно осознать, что существуют ключевые периоды, когда некоторые из наших любимых микробов попросту необходимы для того, чтобы побудить иммунную систему к нормальному развитию. Но прежде чем посмотреть, как это происходит, давайте вспомним кое-какие подробности насчет главного вместилища микробов, которые сосуществуют с млекопитающими. Речь идет, конечно же, о кишечнике.

Как я уже писал в главе 5, кишечник должен одновременно отвечать двум противоречащим друг другу требованиям. Он абсорбирует питательные вещества и другие малые молекулы при помощи своего эпителия, имеющего огромную общую площадь поверхности. При этом он стремится поддерживать существование триллионов микробов, обитающих в толстой кишке и помогающих удовлетворять потребности наших клеток в этих молекулах, но ему нужно каким-то образом не пускать их в остальные области тела.

Это достигается путем своеобразного сочетания откровенных и недвусмысленных барьеров с более тонкими действиями иммунной системы. Сами по себе эти барьеры довольно эффективны. Эпителиальные клетки представляют собой плотно уложенный слой (о клеточных контактах в нем мы уже упоминали). А внешняя поверхность кишечника покрыта слизью, и ее слой делается всё внушительнее по мере спуска в толстую кишку. Специализированные клетки эпителия выделяют особые белки – муцины. Это белки снабжаются молекулами сложных углеводов и образуют водянистый слой, прилипающий к поверхности эпителия. Собственно, там есть два слоя, причем каждый со своей сложной структурой, в которой мы пока еще до конца не разобрались. По крайней мере, нам известно, что внутренний слой обычно лишен микробов.

Наряду с клетками, вырабатывающими слизь, кишечник наделен иммунными клетками, которые также вносят значительнейший вклад в формирование среды, где проживает кишечный микробиом. Как я уже отмечал, кишечник – самый крупный из иммунных органов. По-видимому, в нем содержится около 70 % всех иммунных клеток нашего организма. Эти клетки располагаются в эпителии и под ним, образуя большие комплексы, удобно названные ассоциированной с кишечником лимфоидной тканью (АКЛТ, или GALT – gut-associated lymphoid tissue). Разнообразие этих клеток весьма велико, но давайте не будем на нем останавливаться. Сейчас для нас важно то, что между этими иммунными клетками и микробами, проживающими вне эпителия, постоянно идет поток сигналов, причем в обоих направлениях. Основная часть этого потока приходится на сигналы, которыми обмениваются иммунные клетки и непатогенные бактерии.

Некоторых из таких посланий можно вычленить в ходе экспериментов на безмикробных мышах, варьируя разновидности микробов, с которыми им дозволено встречаться, и разновидности генов, которые экспрессируются их собственными клетками, или то и другое. Результаты все-таки зависят от особенностей конкретного живого существа. Но тщательно продуманные и тщательно проведенные эксперименты проливают кое-какой свет на связи, существующие в коммуникационных клеточных сетях кишечника.

Вот первое серьезное открытие, которое удалось сделать организаторам эксперимента: если мыши остаются безмикробными, они вырастают с неполноценной иммунной системой кишечника. Все составляющие АКЛТ, в том числе лимфатические узлы и специализированные комплексы иммунных клеток, остаются недоразвитыми; организм мыши вырабатывает значительно меньше цитокинов (служащих, как мы уже знаем, для передачи сигналов между клетками), образует меньше лимфоцитов, чем обычно, и выбрасывает в систему меньше иммуноглобулина. Аппарат для разговоров с микробами-колонистами молчит, поскольку незрелый кишечник считает, что беседовать попросту не с кем.

Если безмикробному мышонку привить нормальную мышиную микробиоту, то его иммунная функция может восстановиться. Что еще удивительнее, использование микробов человеческого (или даже крысиного) кишечника в таком случае не срабатывает. Оказывается, эффект здесь видоспецифичен. Бывает, что иммунную функцию восстанавливает один-единственный вид микробов. Впрочем, общий эффект не сводится к действию какого-то одноразового триггера, запускающего иммунное развитие. Какая-то иммунная активность есть всегда, и контрольные сигналы постоянно распространяются по всей системе. Пока кишечник не колонизирован, иммунные отклики могут приглушаться (по большей части регуляторными сигналами), что поощряет развитие микробиоты без воспаления эпителия. Бактерии-колонисты затем, в частности, провоцируют координированную выработку большого количества слизи, антибактериальных пептидов, иммуноглобулина и иммунных клеток в коллективе, именуемом «слизистой защитной перегородкой». Микробы обеспечивают мирное сосуществование, создавая условия, гарантирующие сдерживание их собственной экспансии.

А когда кишечник уже полон микробов, их пробы постоянно берут специализированные клетки нашего организма. Некоторые микробы все-таки просачиваются сквозь эпителиальную стенку, но большинство отслеживается белыми кровяными тельцами. (Мы уже встречались с ними, они называются дендритными клетками.) Главным образом они сосредоточены в куполообразных структурах, именуемых пейеровыми бляшками; это своего рода депо для иммунных клеток, и такие депо рассеяны по всему эпителию кишечника. Дендритные клетки – стражи активные. Они умеют ощупывать окружающее пространство тонким отростком, протягивая его сквозь эпителий и слизистый слой (над бляшкой эти слои тоньше) и захватывая кусок другой клетки. Затем они приносят свою добычу (антиген, а иногда и целую бактериальную клетку) обратно в бляшку и предоставляют ее на рассмотрение созревающим лимфоцитам. В результате некоторые из них развиваются в регуляторные Т-лимфоциты, что вносит большой вклад в установление определенного уровня иммунной активности.

Помимо всего прочего, существование таких внутриклеточных механизмов служит подтверждением недавно возникших идей о предназначении аппендикса – этого странного мешка, торчащего из нашего толстого кишечника. У нас аппендикс меньше, чем у других млекопитающих. Долгое время этот орган человека считали эволюционным атавизмом. Хирурги частенько вырезали его не только в случаях, когда он инфицировался при остром аппендиците, но и для профилактики при кишечных операциях, осуществляемых по другими причинам, или же чтобы пациент в будущем избежал проблем.

Однако, как заявляет Билл Паркер из Университета Дьюка, обычно аппендикс полон нормальных кишечных бактерий и может служить резервуаром для полезных видов. Он вступает в игру, когда численность бактериального населения остальных частей кишечника резко снижается при болезни. По мнению Паркера, аппендикс мог бы «перезагружать» кишечник после дизентерии[104]104
  Bollinger, 2007.


[Закрыть].

Возможно, и так. Но аппендикс может обладать и другой функцией. Он хорошо обеспечен иммунными клетками, а значит, является одним из ключевых участков, где суперорганизм определяет, какие бактерии желанны для кишечного сообщества, а какие – нет[105]105
  Everett, 2004.


[Закрыть].

Ученые постепенно распутывают мешанину перекрывающихся друг с другом сигнальных сетей кишечника и других тканей, где иммунная система оказывается лицом к лицу с микробиомом. Процесс распутывания идет медленно. Многие клетки должны одновременно получать самые разнообразные подсказки от целого набора рецепторов и каким-то образом собирать воедино получаемую информацию, так что активность отдельной иммунной клетки зависит от состояния набора различных рецепторов на ее поверхности. Чем-то это напоминает то, как нейрон в мозгу «решает» активироваться в зависимости от баланса сигналов, которые поступают через активирующие и ингибирующие синапсы от других нейронов той же группы, только первичные сигналы в иммунной системе химические, а не электрические.

Некоторые обнаруживаемые взаимодействия довольно своеобразны. Одна из немаловажных разновидностей лимфоцитов – Т-хелперы-17 – побуждается к развитию в кишечнике (во всяком случае, у мышей) так называемыми нитчатыми сегментированными бактериями, способными прикрепляться к слизистым поверхностям. Впрочем, нет, и не может быть, уверенности, что это совершенно специфичный эффект. Другие разновидности этих бактерий наверняка делают какие-то другие вещи, также влияющие на иммунную систему. Какие-то иные бактерии могут оказывать такое же влияние на этот вид Т-лимфоцитов, а следовательно, и на выработку ими немаловажного цитокина, способствующего воспалению. Но пока это кажется маловероятным. Кропотливая проверка сложных микробных смесей на безмикробных мышах показывает, что данный эффект возникает лишь в присутствии этой разновидности бактерий[106]106
  Lee, 2010.


[Закрыть].

У здоровых людей общий результат множества таких взаимодействий (после того как в организме сложился стабильный микробиом) можно назвать проявлением «эффекта Златовласки»[107]107
  Русский вариант истории про Златовласку – сказка «Три медведя». В обоих случаях героиня, попав в жилище медведей, обнаруживает там по три предмета разного размера: одни ей малы, другие – велики, а вот третьи – «в самый раз». (Прим. перев.)


[Закрыть]. Иммунная система остается активной, но при этом не должна проявлять слишком уж большую бдительность, чтобы не стать гиперчувствительной. Воспаление должно быть не слишком сильным и не слишком слабым, а как раз достаточным. Такое сбалансированное состояние иммунологи называют гомеостазом, позаимствовав этот термин у физиологов, описывающих с его помощью саморегулирующиеся системы в тканях и клетках. Каким-то образом иммунная система ухитряется сортировать сигналы, указывающие на присутствие молекул пищи, полезных бактерий, патогенов, клеток нашего собственного тела, и реагировать соответственно. Картина таких откликов определяется и нашими генами, и первыми взаимодействиями с первыми микроскопическими поселенцами. Всю историю мы пока не знаем, но самая правдоподобная гипотеза – что эти взаимодействия имеют долгосрочный эффект отчасти благодаря ферментам, которые приводят к изменению важнейших иммунных клеток эпигенетическим путем, то есть добавлением химических групп к их ДНК (или удалением химических групп из ДНК), что позволяет включать или выключать определенные гены.