Текст книги "Я – суперорганизм! Человек и его микробиом"

Автор книги: Джон Терни

сообщить о нарушении

Текущая страница: 12 (всего у книги 24 страниц)

Впрочем, эти изменения тоже кажутся весьма значительными. Они совсем не сводятся к распространению кулинарной обработки пищи и нехватке клетчатки. Антибиотики спасают множество жизней, но резко сокращают население микробиома. Обычно микробиом затем восстанавливается, но повторное или регулярное применение таких препаратов, особенно для детей, имеет более долгосрочные последствия. Прибавьте к этому растущую во многих странах долю родов при помощи кесарева сечения (в современных США эта доля составляет треть), наше пристрастие к всевозможным дезинфектантам и чистящим средствам, да и вообще то, что многие люди в наши дни явно живут в микробной среде, очень отличающейся от той, в которой обитал человек на протяжении почти всей своей истории.

Всё это должно влиять на нашу микробиоту. В частности, наш кишечный микробиом, согласно общепринятому взгляду, в нынешнее время является, как правило, менее разнообразным и стабильным, чем прежде. Многие связывают с этим распространение широкого круга болезней и недугов. Мартин Блейзер предостерегает, что в конечном счете нас может ожидать «исчезновение микробиоты», что повлечет за собой «ужасающие последствия».

Возможно, это преувеличение, если говорить о микробиоте в целом. Она не может исчезнуть как таковая. Однако некоторые менее заметные достижения современной цивилизации явно привели к исчезновению некоторых обитателей нашего внутреннего зверинца. Так, по оценкам специалистов, еще сравнительно недавно, в 1940 году, 70 % детей, живущих в сельских районах США, были заражены крошечными червями-паразитами – гельминтами. Эти круглые черви по-прежнему весьма распространены во многих регионах мира, но на Западе они ныне редки.

Однако ясно, что микробиота всё же меняется. Нам необходимо понять, имеет ли это какое-то значение для нас. Есть искушение связать с этими изменениями заболевания и расстройства, которые, судя по всему, распространяются среди людей всё шире (скажем, с аллергиями или аутизмом). Впрочем, здесь нужно всё тщательно продумывать и не рассуждать на основе примитивного предположения, согласно которому «природное», «естественное» и «натуральное» всегда означает «хорошее». Нет оснований считать, будто измененный микробиом как таковой – обязательно такая уж плохая вещь. Если эволюцией нашего кишечного микробиома движет сила конкурентных преимуществ, которые наш организм получает, усваивая более обильную и разнообразную пищу, то возникает и дополнительное преимущество; невероятное разнообразие микробных генов делает наш микробиом чрезвычайно гибким, а высокая скорость размножения микробов позволяет им быстро адаптироваться к изменениям в нашем рационе. Легкость. с которой меняется состав микробной популяции, – одна из причин, по которым микробы вообще оказались у нас внутри.

Однако список проблем, связанных с изменениями микробиома (с причинами этих изменений и с их последствиями), все равно велик. (Я дам обзор некоторых из этих вопросов в главе 8.) Впрочем, осмысливать эти связи будет легче, если мы сначала рассмотрим их аспект, который я намеренно выпустил из нашего рассказа об индивидуальном и эволюционном развитии. Если вы читаете работы, посвященные исследованию наших личных микробов и практически всех человеческих заболеваний – от аллергии и депрессии до сердечно-сосудистых неполадок, – рано или поздно дискуссия выруливает на еще одну жизненно важную составляющую суперорганизма – иммунную систему. Если и существует ключ к пониманию того, что наш микробиом для нас делает (и чего ему сделать не удается), то он таится именно здесь. Но можем ли мы отыскать этот ключ?

Глава 7. Работая вместе

Специалист по клеточной биологии говорит иммунологу:

– Тут мой эксперимент показал, что содержание ИЛ-6 (интерлейкина-6, сигнальной молекулы) полезло вверх. Это плохо, да?

– Да, это плохо, – отвечает иммунолог.

Прошла неделя.

– Я изменил условия эксперимента. Теперь ИЛ-6 пошел вниз. Это ведь хорошо?

– Нет-нет, – невозмутимо отвечает иммунолог. – Это тоже плохо.

Сей научный анекдот, рассмешивший участников одной конференции по микробиомам, отражает устоявшиеся представления биологов, работающих в разных областях, друг о друге. Иммунологов считают неспособными доходчиво рассказывать всем остальным о результатах своих исследований. И даже если они попытаются это сделать, вам все равно непросто понять суть их открытий. Честно говоря, иммунологи сами не всегда их понимают.

Но иммунную систему нам никак не обойти. Человеческий микробиом взаимодействует с четырьмя главными информационными и контрольными системами организма – с геномом, с эндокринной системой (гормонами), с мозгом + нервной системой, а также с иммунной. Все они также взаимодействуют друг с другом. Вот почему исследование микробиома приводит к формированию новых междисциплинарных связей.

Перенос сигналов между микробиомом и иммунной системой – вероятно, самый сложный из всех подобных процессов. Он уходит корнями в глубины эволюционной истории. Вполне вероятно, что наш микробиом и наша иммунная система возникли (или приобрели именно такую форму) только благодаря друг другу. По мере того, как биологи разных направлений, работая сообща, выясняют, что это такое – быть суперорганизмом, меняются и наши представления об иммунной системе человека, подходы к ее изучению. Коммуникация (удачная или неудачная) с иммунной системой является не только ключевой составляющей обычных «дипломатических переговоров» микробиома со своим хозяином, но и частью почти всякого механизма, который, как предполагается, отвечает за связь микробиоты и заболеваний.

Масштабное переосмысление роли микробиома в иммунных механизмах начинается с отказа от идеи, которая стоит почти за всеми обывательскими разговорами о нашем иммунитете. Эта идея – еще одно наследие микробной теории.

Внутренняя война

Почти все знают об иммунной системе следующее. Сегодняшняя официальная медицина – это война с болезнями, и иммунная реакция – первая линия обороны, помогающая нам бороться с вторжением смертоносных микробов. Мир молекул и клеток становится полем битвы, где звучат сигналы тревоги, где враги ведут наступление, где проводится мобилизация, осуществляются операции «Найти и уничтожить», где можно встретить прирожденных убийц. В одной весьма расхваленной детской книге 1990-х годов говорится: «Мы расскажем вам подлинную историю о замечательных защитниках вашего тела, о героическом отряде клеток, помогающих вам сохранять здоровье и хорошую физическую форму благодаря тому, что они постоянно сражаются со всевозможными захватчиками-микробами. Каждую секунду, каждую минуту, каждый час, каждый день вашей жизни ведут они свой бой…»[89]89
  Из: Fram Bakwill, Mic Rolph, Cell Wars [«Клеточные войны»], 1990 (в оригинале – небольшой пропуск). Еще один чуть более ранний путеводитель по иммунной системе дает более узкий взгляд на вещи и называется «Воюющее тело» (Dwyer, The Body At War, 1988).


[Закрыть].

И это не просто распространенное заблуждение. В учебниках для медицинских вузов и даже в научных статьях иммунологов звучат те же идеи. Они являются столь основополагающими, что часто их принимают как должное, особенно не задумываясь. Упомянутый образ войны – фирменный знак иммунологии. А вот другая часто используемая базовая идея: иммунная система работает, проводя разграничение между клетками (или антигенами), маркированными как «свое» и «не свое». Что ж, это вполне укладывается в представление о неизбежном конфликте, ведь именно таким образом вы сумеете выяснить, с кем же, собственно, предстоит сражаться[90]90
  Скотт Монтгомери в своем блистательном «Голосе науки» [Scott Montgomery, The Scientific Voice] называет биомилитаризмом характерные метафоры, которыми описывают микробов, болезни, иммунитет и другие системы защиты организма. Он считает, что такой подход пошел еще от Пастера, на чье мышление, вероятно, повлияло поражение Франции во Франко-прусской войне 1870–1871 гг. См.: Montgomery, 1996.


[Закрыть]. Антрополог Эмили Мартин, много общавшаяся с иммунологами в 1980-е годы, подметила: даже те, кому не очень-то по душе все эти военные метафоры, не представляют себе, как их избежать. Один из таких специалистов заключил: «В иммунной системе не происходит разумного диалога». Впрочем, его успокаивает мысль, что она «ведет справедливую войну»[91]91
  Martin, 1994, с. 97.


[Закрыть].

Деятельность иммунной системы во всей ее клеточной сложности дарит нам массу открытий, которые не совсем укладываются в такую схему. Однако предлагаемые ее замены пока не очень-то убедительны: вряд ли они будут работать лучше. В 1990-е годы на короткое время вошла в моду идея, согласно которой иммунный отклик провоцируется «ранением или оскорблением», которые наш организм регистрирует как сигнал опасности, но эта гипотеза не прижилась[92]92
  Matzinger, 2002; Pradeu, 2012.


[Закрыть].

Теперь же довольно-таки внезапно ученые и медики стали воспринимать иммунную систему совсем иначе. Поговаривают о «парадигматическом сдвиге» или даже о «революции»[93]93
  О парадигматическом сдвиге см. в: Sommer, 2013; о перевороте в наших взглядах на иммунную систему см. в: Belkaid, 2014.


[Закрыть] в научном мышлении. Вероятно, одной из причин такой революции стало наше осознание того, что в нашем теле и на нем постоянно присутствует гигантское число клеток, которые кажутся скорее «чужеродными», нежели «своими», однако мы вовсе не ведем с ними войну: напротив, пускаемся на всевозможные ухищрения, дабы заманить их к себе в качестве жильцов. И для иммунной системы они совсем не враги-захватчики. Но каковы же их отношения? Чтобы попытаться ответить на данный вопрос, нужно внимательнее вглядеться в то, как устроена иммунная система.

Краткий путеводитель по иммунной системе

Иммунные функции не выполняет какой-то один орган. В иммунную систему входят тимус и селезенка (довольно таинственные органы), костный мозг, лимфатические узлы и другое. Иммунная система не локализована в каком-то определенном месте. Чтобы выполнять свою работу, она должна быть представлена по всему организму. В крови, поте и слезах содержатся иммунные молекулы. Благодаря развитию микробиомной науки ученые обратили особое внимание на две другие зоны, весьма важные для иммунной деятельности: на кожу, а главное – на кишечник (который, вероятно, вообще является самым крупным иммунным органом, как ни странно это звучит).

Что же такое «деятельность иммунной системы»? Самый первый – и довольно беспомощный – ответ таков: эта деятельность включает в себя множество самых разных вещей. Иммунная система – штука древняя, как и бактерии. Мы уже знаем, что первые многоклеточные, формировавшиеся как отдельно действующие существа, постоянно находились в окружении одноклеточной жизни, а значит, им требовались способы распознавания того, какие из соседствующих с ними клеток входят в клуб избранных, а какие – нежелательные гости[94]94
  По мнению Томаса Придо, бактерии тоже обладают иммунитетом; он направлен против вирусов. Но здесь потребовалось бы говорить о различных клеточных компонентах, умеющих распознавать фрагменты нуклеиновых кислот. Я решил, что в такие подробности нам здесь углубляться ни к чему. См.: Prideau, 2012.


[Закрыть].

Столкнувшись с необходимостью проводить такое базовое разделение, наша иммунная система в процессе чрезвычайно долгой эволюции постепенно выработала целый ряд многочисленных механизмов идентификации, распознавания и отклика. Наша теперешняя версия иммунитета довольно-таки сложна. Причина такой сложности – отчасти в необходимости распознавать великое множество разновидностей чужеродного материала посредством рецепторов, форма которых приспособлена для работы с конкретной разновидностью чужаков. Впрочем, эту задачу природа решила с блистательной простотой, снабдив нас небольшим набором генов, управляющих формированием «гипервариабельных» фрагментов молекул-антител (и определяющих, какой будет структура этих фрагментов). Обмениваясь порциями ДНК, небольшое число генов способно создавать практически неограниченный диапазон белковых форм, соответствующих любой химической структуре, какая только может объявиться в организме. Так удалось решить проблему «генератора разнообразия» (термин «generator of diversity» давно существует в англоязычной литературе, иногда его даже сокращают до GOD)[95]95
  God – Бог (англ.).


[Закрыть].

Не забудем также, что клетки разными путями следят за своим окружением, по-разному откликаются на сигналы (когда такой отклик необходим) и – это не менее важно – такие отклики тоже регулируются по-разному. Поэтому разобраться в механизмах работы иммунной системы не так-то просто.

Не будем брать полный перечень иммунных приспособлений, чтобы поговорить о том, как микробиом связан с иммунной системой: для такого списка потребовалась бы отдельная книга. Впрочем, полезно вкратце перечислить основные компоненты.

Весь этот ансамбль клеток, сигналов и откликов можно разделить на две большие категории. Система врожденного иммунитета – относительно простой аппарат распознавания и реакции, с которым мы появляемся на свет. Это наиболее древняя часть иммунного механизма, но ее открыли совсем недавно – в конце 1990-х годов. Она вырабатывает клетки, способные распознавать присутствие бактерий по характерным молекулам, находящимся на поверхности микроорганизмов. В числе подобных клеток – рецепторы, предназначенные для обнаружения таких молекул, как липополисахариды, располагающиеся на внешней мембране у некоторых бактерий. Иммунные клетки, обладающие рецепторами, обычно оснащены и для того, чтобы вырабатывать антимикробные вещества. Да, всё это напоминает оборонительную машину, о которой мы говорили выше. Обнаружить опасных захватчиков и уничтожить их! Подавляющее большинство многоклеточных наделено лишь таким иммунным аппаратом, и он, судя по всему, работает сравнительно неплохо. Любопытно, что у животных (за немногими исключениями, к которым относятся главным образом термиты) микробиом устроен просто.

За остальную часть нашего иммунитета отвечает другая ветвь – адаптивная иммунная система. В эволюционном смысле она появилась позже, однако в ней есть компоненты, которые биологи открыли за десятки лет до того, как наука узнала о существовании более древней иммунной системы. Адаптивная иммунная система реагирует на менее распространенные угрозы в основном благодаря тому, что в ней содержатся чрезвычайно многообразные клетки, вырабатывающие антитела; каждая из таких клеток начинает быстро размножаться, если ее уникальные антитела встречаются с ее уникальным соперником. У большинства клеток адаптивной системы такая встреча никогда не происходит, но те, кому она все-таки выпадет, в результате проходят через целую череду процессов развития, которые способствуют уничтожению соответствующего антигена и в будущем поддерживают повышенное содержание данного антитела – как своего рода «памятную записку». Вот почему работают вакцины: они готовят адаптивную иммунную систему к определенным опасностям, которые могут встретиться ей в будущем. Мы вкладываем немало ресурсов в построение этой системы иммунологической памяти и распознавания. Количество молекул иммуноглобулина в одном миллилитре нормальной крови в 1000 раз выше, чем число человеческих клеток во всем организме (10 квадриллионов и 10 триллионов соответственно)[96]96
  Оценка взята из: Klein, 1982.


[Закрыть]. Обе ветви иммунитета – система врожденного иммунитета и адаптивная иммунная система – управляют целой армией клеток многочисленных типов.

Во многих тканях имеются клетки-часовые. Они обслуживают главным образом систему врожденного иммунитета. В их число входят дендритные клетки, макрофаги и лаброциты.

Существуют так называемые циркулирующие клетки: они присутствуют в лимфе и крови, а при обострении положения – и в самых разных межклеточных областях. Среди них особое внимание следует обратить на лимфоциты – основу адаптивной иммунной системы. Они способны распознавать определенные антигены («химические формы»), а значит, зачастую могут ощущать присутствие определенного микроорганизма.

Огромное многообразие типов лимфоцитов соответствует многообразию их ролей. Всё начинается просто – с набора широко распространенных клеток костного мозга, от которых происходят все разновидности белых кровяных телец, в том числе и лимфоциты. Лимфоциты представлены двумя основными популяциями. Одни в ходе своего развития остаются в костном мозге, а затем начинают вырабатывать специфичные антитела. Это так называемые В-лимфоциты[97]97
  Как и во многих других случаях, автор сознательно рисует здесь весьма упрощенную картину. Дальнейшее созревание В-лимфоцитов происходит за пределами костного мозга. (Прим. перев.)


[Закрыть]. Другой тип – Т-лимфоциты, названные так потому, что они мигрируют в тимус, где и заканчивают свое созревание. Тимус – своего рода колледж для незрелых Т-лимфоцитов. При выпуске они становятся либо эффекторными Т-лимфоцитами, прямо или косвенно атакующими зараженные клетки, либо регуляторными Т-лимфоцитами, которые, как и подсказывает их название, влияют на функционирование всех прочих компонентов иммунной системы. Опять-таки здесь можно выделить множество разных типов. На поверхности лимфоцита могут быть сотни или даже тысячи разновидностей рецепторов; обычно Т-лимфоциты именуются по наличию одного или нескольких важных рецепторов (или, со знаком минус, по их отсутствию).

Среди других важнейших категорий – двойные отрицательные и двойные положительные клетки. Первые – незрелые тимоциты, которым на ранней стадии своего развития не удается экспрессировать два немаловажных клеточных маркера – CD4 и СВ8 (отсюда термин «двойные отрицательные»). Более зрелые тимоциты, начавшие выработку и CD4, и CD8, называются (что вполне логично) двойными положительными. Когда эти клетки становятся действующими (в полной мере) агентами иммунной системы, они вырабатывают либо CD8 (зрелые клетки-киллеры), либо CD4 (клетки-хелперы, организующие иммунный отклик).

Можно погрузиться в дальнейшие подробности, но нам это пока не нужно.

Все эти разнообразные типы клеток образуют сложную сеть передачи сигнала. Так, дендритные клетки выделяют сигнальные молекулы под названием цитокины, когда ощущают присутствие инфекционного агента или фрагментов поврежденной ткани. Цитокины воздействуют на близлежащие клетки и кровеносные сосуды, сзывая на помощь другие иммунные клетки, которые затем и аккумулируются на участке, вызвавшем тревогу. Стенки кровеносных сосудов и эпителиальные слои ослабляют межклеточные соединения, которые обычно запечатывают просветы между клетками, тем самым позволяя жидкости протекать через этот барьер, принося с собой другие иммунные компоненты (скажем, антитела). Всё вместе это приводит к воспалению.

Таков основной из замечаемых нами эффектов иммунного отклика. Вот почему зараженный палец, который вы укололи, занимаясь садовыми работами, распухает, краснеет и заметно мягчает (всё это хорошо). Боль, которую вы при этом чувствуете, вызвана не самой инфекцией, а воспалением. Вот почему тот же палец краснеет, распухает и мягчает в случае обморожения первой степени (это уже не очень-то хорошо, но такие случаи все-таки относительно редки). В каких-то обстоятельствах воспаление приносит нам даже некоторое утешение, но в каких-то оно лишь досаждает нам. Соответственно, в организме существует тончайшая система сдержек и противовесов, призванная гарантировать, чтобы воспалительная реакция возникала лишь тогда, когда она приносит пользу. Некоторое представление о сложности системы дает хотя бы тот факт, что у человека обнаружено около 50 разновидностей цитокинов. Большинство иммунных клеток, а также клеток многих других типов реагируют на присутствие более чем одного типа цитокинов. Некоторые цитокины пробуждают иммунные клетки, другие же подают им сигналы продолжать нести вахту (как бы служа своего рода посредниками, направляющими действия других компонентов системы), так что окончательный результат зачастую оказывается весьма тонко сбалансированным. Иммунные клетки, выполняющие свою работу не на том месте, становятся причиной многих проблем, от которых страдают многоклеточные организмы.

Даже упрощенные представления об иммунной системе вызывают кое-какие сомнения в правомочности рассуждений о «клеточных войнах». На первый взгляд адаптивная иммунная система может показаться полезным дополнением к вооруженным силам организма. Клетки, вырабатывающие антитела, специфичные к новым чужеродным молекулам, улучшают точность обнаружения противника и разведывательные возможности оборонительных подразделений, а также точность наведения химического и клеточного оружия на нужные цели.

Однако вглядитесь в происходящее более пристально и окажется, что метафора воинской операции здесь не очень-то применима. Накапливаются вопросы, на которые пока нет ответа. Почему, например, человеческий иммуноглобулин А прикрепляется к поверхностным молекулам некоторых кишечных бактерий так, чтобы облегчать им сцепление с кишечной стенкой, а значит, образование биопленок?[98]98
  Sonnenberg, 2014.


[Закрыть] Как и почему адаптивная иммунная система дополнила собой более древнюю систему – врожденного иммунитета? Почему существует так много типов клеток, которые, по-видимому, все посылают друг другу сигналы, зачастую направленные на достижение явно противоположных эффектов? Всякий студент-медик, тонущий в море деталей, спрашивает: почему наша иммунная система такая сложная и запутанная?

Ответ: из-за необходимости жить в непосредственной близости от гигантского ансамбля всевозможных микроорганизмов. Во всяком случае, так отвечают большинство ученых. Они хотят коренным образом изменить наш подход к иммунной системе, чтобы получить новые сведения о том, как мы обращаемся к своей микробиоте и как она отвечает нам.