Текст книги "Загадка иммунитета. Механизм развития аутоиммунных заболеваний и доступные способы остановить этот процесс"

Автор книги: Анита Касс

сообщить о нарушении

Текущая страница: 9 (всего у книги 18 страниц)

Революция

В 1980-е годы в Лондоне, приблизительно в то же время, когда заболела Марит, Равиндер Майни[17]17
  Британский ревматолог индийского происхождения, академик, почетный профессор Имперского колледжа Лондона.


[Закрыть] (я считаю его одним из своих главных вдохновителей) и Марк Фельдман[18]18
  Британский и австралийский ученый-медик, иммунолог, специалист по аутоиммунным заболеваниям, особенно по ревматоидному артриту.


[Закрыть] совершили революцию в лечении широкого спектра аутоиммунных заболеваний, открыв так называемые биологические препараты. Они производятся из живых клеток или тканей и отличаются от традиционных лекарств. Это большие молекулы, похожие на собственные белки организма. Биопрепараты сокращают проявления аутоиммунных заболеваний, воздействуя на определенные части цепной реакции, приводящей к воспалению.

Майни и Фельдман не остановились на достигнутом, как делают многие исследователи после завершения успешного проекта, а стали сотрудничать с фармацевтической промышленностью, чтобы вывести на рынок препарат, оказавшийся полезным миллионам пациентов. Взяв ответственность за свое открытие, они завершили начатое.

Мне довелось присутствовать на выступлениях Майни. Многие исследователи излагают свои выводы трудным для понимания языком и углубляются в мельчайшие подробности, желая убедить коллег в сложности своей работы. Майни не такой. Он рассказывает о своих открытиях так, чтобы все могли его понять. На YouTube есть его презентация «От исследования до пациента: исследование и развитие ингибиторов ФНО», где он рассказывает о своем пути.

Он начинает рассказ с видео, на котором запечатлена одна из первых пациенток, которым предоставили возможность опробовать новый препарат. Видео было снято в 1992 году, когда никто не знал об эффекте ингибиторов ФНО. На черном экране сначала появляется заголовок «До лечения», затем серый лестничный марш. Слева мы видим женщину в белой блузе и черной юбке, которая с трудом поднимается по ступеням. Она осторожно ступает, хватаясь за белые перила. Поднявшись на самый верх, она покачивается, явно испытывая сильную боль, и готовится спуститься. Ей приходится делать это боком, держась за перила обеими руками.

Затем экран снова темнеет, после чего появляется заголовок «Четыре недели спустя». Мы видим ту же пациентку на той же лестнице. Или нет? В этом невозможно не усомниться, настолько разительны перемены. Женщина вприпрыжку спускается по лестнице, словно ребенок, бегущий из школы на детскую площадку. Спустившись, она останавливается, улыбается и широко раскидывает руки.

– Эта двадцатилетняя пациентка была двенадцатой в серии из двадцати пациенток, получивших ранее неизвестное лечение, – говорит Майни в своей презентации. Стоя за кафедрой в темном костюме и белой рубашке, он объясняет свою точку зрения, просто показывая видео.

– Я показываю вам это, потому что в медицине всегда есть проблема оценки эффективности препарата. Когда происходит нечто подобное, вы понимаете, что перед вами что-то действительно необычное, – говорит он.

* * *

Равиндер Майни и Марк Фельдман начали исследовать ревматоидный артрит в 1985 году, когда впервые встретились в Институте Кеннеди Имперского колледжа Лондона. Медицинскому миру было известно, что иммунная система – это главная роль при ревматоидном артрите, однако именно открытие первых цитокинов, посредников иммунной системы, побудило двух исследователей пойти по выбранному ими пути. Сегодня мы знаем о нескольких сотнях цитокинов, однако в 1980-х годах о них было практически ничего не известно. Тогда ученые открыли три важных цитокина[19]19
  Фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). – Прим. авт.


[Закрыть].

– Для нас это было настоящим чудом, поскольку оказалось, что они играют интересную и важную роль в ревматоидном артрите, – говорит Майни в презентации.

Проведя тщательные лабораторные исследования, Майни и Фельдман обнаружили в воспаленных суставах аномально высокий уровень всех трех цитокинов, при этом один из них, по-видимому, контролировал другие. Это был ФНО. Они заметили, что ингибирование ФНО в чашках Петри останавливает цепную реакцию, приводящую к воспалению.

Однако проблема была в том, что все это произошло в чашке Петри. Человеческое тело – это нечто совсем другое. Оно представляет собой целую вселенную клеток, молекул и жидкостей. По этой причине Майни и Фельдман провели исследования на мышах с искусственно вызванным артритом. Лечение мышей ингибиторами ФНО, вероятно, защитило суставы от повреждений.

ИССЛЕДОВАТЕЛИ ПРОВОДИЛИ ЭКСПЕРИМЕНТ НА МЫШАХ С ИСКУССТВЕННО ВЫЗВАННЫМ АРТРИТОМ. ЛЕЧЕНИЕ МЫШЕЙ ИНГИБИТОРАМИ ФНО, ВЕРОЯТНО, ЗАЩИТИЛО СУСТАВЫ ОТ ПОВРЕЖДЕНИЙ.

– Это нас очень воодушевило, – говорит Майни.

Оставалось лишь протестировать препарат на людях, но здесь Майни и Фельдман зашли в тупик. Фармацевтические компании не поверили в их гипотезу, а другие ученые подумали, что они сумасшедшие. Никто не понимал, как одна молекула может иметь настолько большое значение в серьезном заболевании.

– Нам указали на дверь, – говорит Майни. – Целый год мы боролись.

* * *

По чистой случайности в это же время американские исследователи обнаружили, что ФНО играет важную роль в септическом шоке. Это осложнение заражения крови, которое приводит к отказу внутренних органов и часто смертельно. Результаты исследований ингибиторов ФНО на животных казались многообещающими, но на людях еще не проводились. Компания Centocor, находившаяся на грани банкротства, решила доработать эти препараты, чтобы применять для лечения септического шока. Глава исследовательского отдела был бывшим коллегой Фельдмана и решил дать ингибиторам ФНО шанс использоваться для лечения ревматоидного артрита. Компании было нечего терять. Майни и Фельдману предоставили препарат в достаточном количестве, чтобы провести одно исследование.

– Если что-то пойдет не так, это ваша проблема. Если все пойдет как надо, это наша проблема, – сказал исследователям директор компании Centocor.

Такова предыстория исследования с участием двадцати пациентов, проведенного Майни и Фельдманом в 1992 году. Пациенты быстро заметили разницу: суставы стали не такими опухшими, боль отступила, и движения стали даваться гораздо легче. Анализы крови также показали значительное сокращение воспаления.

Увидев в этих результатах шанс на спасение, Centocor решила вложить деньги в дальнейшие исследования. Ингибиторы ФНО были протестированы на пациентах с ревматоидным артритом и болезнью Крона (аутоиммунное заболевание, приводящее к воспалению желудочно-кишечного тракта). Более крупные и подробные исследования подтвердили эффективность ингибиторов ФНО. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США решило провести открытое собрание, чтобы обсудить возможность одобрения этих препаратов для лечения болезни Крона. На собрание пригласили нескольких пациентов, что было крайне необычно. Пациенты сказали, что ингибиторы ФНО изменили их жизнь и умоляли экспертов не отнимать их у них. В 1998–1999 годах власти одобрили ингибиторы ФНО для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. Ученые открыли новый чудо-препарат.

«Открытие того, что ингибирование всего одной молекулы может настолько изменить жизнь людей, страдающих этим ужасным заболеванием, было поистине замечательным», – сказал Майни в одном из более поздних интервью. Вскоре ингибиторы ФНО доказали свою эффективность в борьбе с целым рядом аутоиммунных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит, псориаз, ювенильный идиопатический артрит и воспалительные заболевания кишечника. Однако этот революционный способ лечения принес пользу не только пациентам. Фармацевтическая промышленность разработала несколько ингибиторов ФНО, самыми известными из которых стали «Ремикейд», «Энбрел» и «Хумира». Все три вошли в топ-5 списка самых продаваемых фармацевтических препаратов 2016 года. Они принесли фармацевтической промышленности более 32 миллиардов долларов в год, что сопоставимо с годовой прибылью Nike. «Хумира» стала самым продаваемым ингибитором ФНО и оказалась вверху списка. Еще ни один препарат не продавался в таких объемах. Исследование Майни и Фельдмана подарило миллионам пациентов лучшую жизнь и привело к созданию самого прибыльного фармацевтического препарата в истории.

Сегодня мы гораздо увереннее используем ингибиторы ФНО для лечения ревматоидного артрита и других заболеваний, но помогают они только 60–70 % пациентов, и Майни заостряет на этом внимание. Практически 40 % пациентов ощущают либо минимальный эффект, либо не чувствуют его вообще. Это связано с «неизвестными нам причинами», как говорит Майни в презентации.

Развешивать одежду зубами

В 2000 году у Марит появилась возможность испробовать на себе новый роскошный препарат в норвежской больнице Бетаниен. Лечение пациентов ингибиторами ФНО стоило целое состояние, и врачи много спорили, разрешать ли ей попробовать этот препарат.

– Они не могли решить, достаточно ли тяжело я больна, – сказала мне Марит.

Когда ей сообщили, что она сможет попробовать «Ремикейд», Марит готовилась отпраздновать свое пятидесятилетие.

– Я была так счастлива, – сказала она. – Этот препарат совершил настоящую революцию, и я слышала о нем много хорошего. В то время лишь немногие норвежцы могли получить его.

Через несколько недель после начала лечения Марит заметила, что ее самочувствие улучшилось:

– Не все симптомы исчезли, и кое-где сохранилось небольшое воспаление, но некоторое время препарат был очень эффективным.

Затем, однако, ей стало хуже. Со временем эффективность препарата имеет тенденцию снижаться. Причина этому – жестокая шутка со стороны организма.

Иммунная система воспринимает эти биопрепараты как чужеземных врагов, поэтому армия тела начинает атаковать само лекарство. Со временем она усиливает защиту от вводимого препарата, поэтому эффективность лечения снижается.

ИММУННАЯ СИСТЕМА НЕ ТОЛЬКО ВЫЗЫВАЕТ АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, НО И ДЕЛАЕТ ТАК, ЧТОБЫ ПРЕПАРАТЫ ЛЕЧЕНИЯ СО ВРЕМЕНЕМ ПЕРЕСТАЛИ ДЕЙСТВОВАТЬ.

В случае Марит «Ремикейд» действовал три-четыре года, прежде чем его эффект практически сошел на нет. После этого врачи прервали лечение. Марит пришлось некоторое время жить без лечения, прежде чем у нее появилась возможность попробовать что-то новое. Шли годы. Новые препараты ненадолго улучшали ее состояние, но спустя время симптомы снова возвращались.

– Каждый раз, когда приходилось прекращать прием очередного препарата, я чувствовала, что проиграла, – сказала мне Марит. – Когда что-то оказывалось эффективным, я всегда приходила в восторг.

Она попробовала весь спектр препаратов, доступных для лечения ревматоидного артрита. Из-за разрушения суставов ей пришлось перенести более двадцати операций, и иногда ее состояние ухудшалось настолько, что приходилось съезжать по лестнице на ягодицах. В такие периоды ей нужна была помощь, чтобы встать с постели и одеться. Каждое утро по несколько часов ее тело было совершенно несговорчивым и охваченным болью. Марит казалось, будто за ночь она превратилась в столетнюю старушку, которой требуется постоянный уход.

– Помню, как приходилось развешивать одежду после стирки зубами, потому что одна моя рука перестала функционировать, – сказала она. – Я всегда носила сумку на спине, чтобы не приходилось таскать вещи в руках. Человек ко всему приспосабливается.

Когда состояние становилось невыносимым, Марит ложилась в больницу, где ей вводили большие дозы кортизона. Впервые испытывая кортизон, Филип Хенч вводил пациентам 100 миллиграммов препарата в день, после чего они поднимались с инвалидных колясок и танцевали. Эта доза более чем в десять раз превышает ту, что сегодня назначают при долгосрочном лечении кортизоном. Однако сегодняшнее краткосрочное лечение высокими дозами – это нечто совсем другое: пациенту трижды вводят дозу 1000 миллиграммов за три дня. Марит проходила такое краткосрочное лечение несколько раз.

– Вечером ты, как обычно, испытываешь сильную боль и не можешь подняться с постели, но утром просыпаешься, поднимаешься и абсолютно нормально передвигаешься. Это что-то невероятное, – говорит она, описывая это чувство как чистую эйфорию.

Настолько высокие дозы кортизона – это неотложная помощь, благодаря которой человек некоторое время может нормально функционировать. К сожалению, эффект сохраняется только несколько месяцев, и побочные эффекты могут быть неприятными.

– Это как конфеты: вы едите их и хотите еще, – говорит Марит. – После ужасного самочувствия приятно вернуться домой и иметь возможность работать. Сложно представить себе американские горки, на которых мы, пациенты, постоянно катаемся. Мы никогда не знаем, насколько эффективным окажется лекарство и как долго продлится его действие.

* * *

История Марит – одна из многих. За время работы врачом я услышала бесчисленное количество подобных рассказов. Я понимала, что без улучшенных способов лечения нам не обойтись. Особенно в них нуждались пациенты, у которых не было других вариантов. Эти люди перепробовали все доступные лекарства.

Равиндер Майни говорит, что удача – это, возможно, самое важное для исследователя, разрабатывающего новый способ лечения. Когда мы в последний момент решили измерить уровень нескольких гормонов и в итоге сделали интересные наблюдения, удача была на моей стороне. Однако открытия – это в первую очередь результат упорной работы. Это как марафон, где лишь немногие достигнут финиша. Нужно продолжать бежать, несмотря на боль.

11
Плыть против течения

В школе у меня всегда были проблемы с успеваемостью, потому что я постоянно возился со второстепенными вещами, которые зачастую казались мне более интересными.

Барри Маршалл, отрывок из биографии на сайте Нобелевской премии, 2005

– Почему больше никто не проводит исследования в этой области, Анита?

Я выступала на конференции ревматологов в Шиене. Среди присутствующих была одна из ведущих норвежских исследователей. Ее вопрос был явно с подтекстом: она не верила, что новичок вроде меня способен открыть то, о чем никто раньше не задумывался.

– Наверное, потому что это больше никому не интересно, – ответила я честно.

– Все исследования, на которые вы ссылаетесь, очень старые, – продолжила она.

Я чувствовала, что она пытается поиздеваться надо мной, но не хотела с ней спорить.

– Да, – ответила я. – Вероятно, это связано с тем, что долгое время этой темой никто не интересовался.

Женщина откинулась на спинку стула, явно довольная собой.

Для меня ее реакция была признаком того, что я вовсе не гонюсь за недостижимым. Аутоиммунные заболевания поражают в основном женщин, в то время как медицинский мир в большинстве своем состоит из мужчин. Исследование этих заболеваний считается непрестижным. В мире медицинских исследований, где конкуренция очень велика, трудно добиться признания, если вы исследуете связи между менопаузой, беременностью и ревматоидным артритом. Тот факт, что в мире науки доминируют мужчины, отчасти объясняет недостаток интереса к этой теме. Благодаря исследованию гормонов можно было получить важнейшие новые знания об аутоиммунных заболеваниях, но исследователи-мужчины не выстраивались в очередь, чтобы больше узнать о проблемах, которые затрагивали в основном женщин.

В МИРЕ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ТРУДНО ДОБИТЬСЯ ПРИЗНАНИЯ, ЕСЛИ ВЫ ИССЛЕДУЕТЕ СВЯЗИ МЕЖДУ МЕНОПАУЗОЙ, БЕРЕМЕННОСТЬЮ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.

Я столкнулась с такого рода скептицизмом, когда пыталась опубликовать результаты своего исследования. Я надеялась, что научные журналы заинтересуются моими наблюдениями, но вместо этого ко мне отнеслись с недоверием. Первый журнал, в который я обратилась, отправил мою статью обратно, даже не рассмотрев возможность ее публикации. Второй направил статью на экспертную оценку. Один из экспертов посчитал, что результаты не могут быть верны и что я допустила ошибку. У меня возникло ощущение, будто меня обвинили в обмане, поэтому написала ответ на десять страниц, где подробно описала процесс работы и результаты. Несмотря на это, я получила письмо с извинениями от редактора, в котором сообщалось, что моя статья опубликована не будет.

Вероятно, мое исследование не вписывалось в имеющиеся рамки. Неужели я ничего не добьюсь без долгой карьеры за плечами? Прошло целых четыре года, прежде чем мне удалось наконец опубликовать статью в научном журнале. Факт, что вчерашняя выпускница университета попала в яблочко с первой попытки, казался настолько невероятным, что журналы посчитали правильным не публиковать полученные ею результаты.

Упорство

Я мало уважаю экспертов, предпочитающих смотреть на мир с высоты своих башен из слоновой кости. Многие из них всего лишь выбрали правильную исследовательскую область, сделав этот выбор стратегически, чтобы гарантированно занять место среди ведущих исследователей. Однако ценность нас и нашей работы определяет история, поэтому я гораздо больше уважаю Филипа Хенча, получившего Нобелевскую премию по медицине более 70 лет назад, чем многих современных исследователей из престижных университетов.

На конференции я познакомилась со шведским профессором, который знал Хенча. Я сказала ему, как восхищаюсь Хенчем и его работой, и он кивнул в знак согласия.

– Он был потрясающим человеком, но впал в сильную депрессию, поняв, что кортизон не исцеляет, – сказал профессор.

Конечно, мне было грустно это слышать, но в этих словах было что-то обнадеживающее. Вместо того чтобы радоваться Нобелевской премии и наслаждаться оставшейся жизнью в качестве медицинской легенды, Хенч расстраивался из-за того, что сделал недостаточно. По-моему, забота о здоровье своих пациентов – это правильная мотивация.

Другим человеком, которым я восхищалась, был австралийский исследователь Барри Маршалл. В 1980-х годах Маршалл и его коллега Робин Уоррен обнаружили, что бактерия Helicobacter pylori вызывает язву желудка. В то время было принято считать, что язва желудка – это результат стресса, поэтому ученые столкнулись со значительным скептицизмом и сопротивлением. На сайте Нобелевской премии Маршалл объясняет, почему ему так важно было доказать свою правоту: «Если бы я доказал, что прав, в лечении язвы желудка произошла бы революция. Лечение было бы простым, дешевым и эффективным. Мне казалось, что ради благополучия пациентов исследование нужно провести как можно быстрее».

Маршалл рассказывает, как неприятно ему было получать так много негативных отзывов. Многие коллеги не поверили ему и смеялись над ним. Чтобы доказать, что бактерия вызывает язвенную болезнь, требовался «подопытный кролик». Ему пришлось выпить культуру бактерии, чтобы посмотреть, что произойдет. Уже через несколько дней у него возникло воспаление в желудке, и ему стало очень плохо. «Я успешно инфицировался и доказал свою правоту», – пишет Маршалл.

Только в 1990-х годах его открытие наконец получило поддержку, и язву желудка стали эффективно лечить антибиотиками. В 2005 году упорные исследователи были удостоены Нобелевской премии по медицине. Выдвижение новых идей – это сложная задача, особенно если они бросают вызов укоренившимся взглядам тех, кто имеет власть в этой области. Поразительно, что некоторых людей постоянно закидывают грязью просто потому, что они верят в свою работу. Их выносливость заслуживает большого уважения.

Эти истории воодушевили меня стоять на своем, когда я сталкивалась с сопротивлением. Я абсолютно не имела ничего против критических вопросов, потому что так устроена наука, но стремление тех, кто имеет власть, смотреть на новичков свысока и доминировать над ними – уже совсем другое дело.

Я вовсе не считала, что совершила огромное и важное открытие. Наоборот, сомневалась в себе и колебалась. Мне было прекрасно понятно, что делать выводы еще рано и нужно провести дополнительные исследования. Именно поэтому я так нуждалась в заинтересованности и ободряющих словах опытных профессоров, а не в скептицизме и снисходительности.

Исследователю необходимо дать возможность протестировать его оригинальную идею, даже если выяснится, что он был неправ, потому что время от времени ученые все же оказываются правы.

Кучи бумаги

Энтузиазм и желание совершить открытие подстегивали меня. Если бы я решила организовать клиническое исследование препарата, мне опять пришлось бы делать всю работу самостоятельно. В некотором смысле мне было комфортно работать одной: лучше, когда на исследовательской кухне не слишком много поваров. Проблема была в том, что у меня не было никакого опыта проведения подобных исследований.

Мне предстояло начать с нуля. Какие понадобятся разрешения? Какие заявки нужно будет подать? Какие методы выбрать? Я читала, систематизировала и структурировала. На это уходили дни и недели, и я быстро поняла, что придется поставить на паузу все, что не касается семьи и работы. Я отказалась от социальной жизни, перестала выполнять домашние дела, которые могли подождать, и стала работать ночами. На полу моего кабинета были огромные кучи бумаг. Иногда я даже спала на них, словно была карикатурой на перетрудившуюся канцелярскую крысу.

В перерывах между чтением статей и ведением записей я шла на балкон покурить, это помогало мне взбодриться. Обычно я не курила, но было какое-то медитативное спокойствие в том, чтобы стоять в темноте со светящейся красным сигаретой.

Эксперимент, который я собиралась провести, действительно был экспериментом. Я хотела заблокировать важный гормон и, чтобы сделать это, должна была дать своим пациентам ингибитор гонадолиберина. Значительная часть коммуникации внутри организма происходит благодаря рецепторам. Рецепторы гонадолиберина расположены на поверхности клеток тела и работают как замочные скважины. Гонадолиберину нужен подходящий ключ, чтобы общаться с гормонами гипофиза ЛГ и ФСГ. Его ингибитор действует как ключ, который ломается в замочной скважине и блокирует ее, из-за чего гонадолиберин не может войти в нее и передать сообщение. Так препарат останавливает всю цепную реакцию, приводящую к выработке половых гормонов.

Ингибиторы (антагонисты) гонадолиберина в основном используются для лечения рака предстательной железы, при котором половой гормон тестостерон действует как пища для раковых клеток[20]20
  Сравнение с пищей здесь не совсем верно, скорее как стимулирующий фактор. – Прим. науч. ред.


[Закрыть]. Эти препараты останавливают выработку тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин, а также используются для контроля над овуляцией при вспомогательных репродуктивных процедурах.

Они были доступны, но никто еще не тестировал их для лечения ревматоидного артрита. Я боялась не получить разрешения совета по этике и других органов, которые должны были рассмотреть мою заявку, и испытала огромное облегчение, когда они быстро их дали. Только подумайте, они позволили 27-летней девчонке протестировать ее странную идею!

НАШИ РЕЦЕПТОРЫ ВЫСТРАИВАЮТ ЗНАЧИТЕЛЬНУЮ ЧАСТЬ КОММУНИКАЦИИ ВНУТРИ ОРГАНИЗМА.

Огорчало лишь то, что все вокруг казались слишком расслабленными. Я надеялась, что мы находимся на пороге открытия нового способа лечения ревматоидного артрита, который стал бы настоящим прорывом. Почему же все остальные не чувствовали того же, что и я? Мои ожидания не соответствовали реальности.

Меня опять накрыл знакомый страх неудачи. Вдруг я заблуждалась, считая это чем-то важным? Кто-то должен был сказать мне, что игра стоит свеч и мои наблюдения действительно интересные. Люди, которые просто пожимали плечами, начали меня утомлять.

В отчаянной попытке найти человека, который бы меня понял, я набрала в поисковой строке «гонадолиберин» и начала читать. Ученого, открывшего этот гормон в 1977 году, звали Эндрю Шелли. В «Википедии» было указано, что он родился в 1926 году. «Хм-м-м, даты смерти нет», – подумала я. Он еще был жив. Я нашла как минимум одного человека, которого действительно интересовал гонадолиберин, и решила попробовать позвонить ему.