Текст книги "Загадка иммунитета. Механизм развития аутоиммунных заболеваний и доступные способы остановить этот процесс"

Автор книги: Анита Касс

сообщить о нарушении

Текущая страница: 7 (всего у книги 18 страниц)

8
Судный день

Случай благоволит только подготовленному уму.

Луи Пастер, лекция в Университете Лилля, 1854

Однажды поздней осенью 2006 года я вошла в больницу Бетаниен. Я поднялась по лестнице и прошла мимо статуи ангела, смотрящего в небо. Миновав пост охраны, я поприветствовала коллег и пациентов, которые шли по белому коридору. Для них это был совершенно обычный день, но не для меня: в кабинете ждали результаты.

Большинство исследователей помнят день получения результатов. Годы напряженной работы наконец завершаются цифрами на экране компьютера. Они имеют огромное значение: вы либо получаете результаты своей мечты, либо ничего. В последнем случае гипотеза, над которой вы размышляли и на чем долгое время были сосредоточены, окажется на научном кладбище. Для меня это был судный день.

Мой кабинет находился в конце коридора второго этажа, прямо перед операционной. Он был крошечным, но зато с балконом, откуда открывался вид на жилой квартал, расположенный по другую сторону улицы. Это был мой оазис покоя, он мне очень нравился. В кабинете лежали стопки научных журналов, книг и методичек. На работе у меня не было ничего личного: там моей личностью были книги и журналы.

Я взялась за ручку двери, но на мгновение замешкалась: моя рука дрожала. Считается, что исследователь должен не поддаваться влиянию эмоций и всегда оставаться уравновешенным. «Чепуха», – подумала я. Будучи знакомой со многими исследователями, я прекрасно знала, что это обычные люди.

Я пыталась понизить ожидания и убедить себя, что будет достаточно увидеть в результатах хотя бы маленькую подсказку, которая укажет мне правильное направление. Этим направлением мог быть эстроген или, например, кортизол. Мне требовалось то, что я могла бы исследовать дальше. Я была готова разочароваться и пыталась убедить себя, что даже незначительные результаты ценны. Отсутствие конкретного результата – это тоже результат.

Но кого я пыталась обмануть? Я поставила все на одну карту, отказавшись от гарантированной карьеры в Осло ради работы в низкостатусной сфере. Мне было что терять.

* * *

Меня ждало электронное письмо. Я открыла файл с результатами и почувствовала, что тревожность отступает, сменяясь любопытством. На секунду я увидела себя тринадцатилетней девочкой, читающей энциклопедию в день маминых похорон; студенткой, с энтузиазмом задающей вопросы доктору Бакнеллу; молодой женщиной, которая однажды улыбнулась в своей спальне в Ливерпуле и сказала: «Тогда мне придется защитить кандидатскую диссертацию». Это было то, ради чего я усердно трудилась. Влияет ли какой-нибудь гормон на иммунную систему?

Компьютерная программа стала выдавать результаты. Прошло несколько минут, и на экране появилось больше данных и несколько графиков. Связи с нарастающей четкостью материализовались на моих глазах.

– Черт, это выглядит хорошо, – прошептала я.

Мое внимание привлекли ЛГ и ФСГ, уровень которых было решено измерить в последний момент. Когда их уровень повышался, вместе с ним возрастал и уровень цитокинов, вызывающих воспаление при ревматоидном артрите. Это касалось и «хулиганского» фактора некроза опухоли (ФНО) – цитокина, ответственного за большую часть воспалительной реакции. Дело в том, что результаты, связанные с этими гормонами, стали для меня полной неожиданностью, ведь изначально я вообще не собиралась измерять их уровень. Но что же это значило? Я таращилась на свой стол, вспоминая все, что прочла и узнала. Потребовалось всего мгновение, чтобы пазл сложился.

Когда организм производит половые гормоны, мозг посылает сигналы через ЛГ и ФСГ. Именно эти два гормона сообщают яичникам и яичкам, что нужно вырабатывать эстроген и тестостерон. Уже несколько лет известно, что колебания в уровне половых гормонов влияют на ревматоидный артрит, но все исследователи рассматривали лишь конечный продукт цепной реакции, уделяя основное внимание эстрогену. Что, если главные виновники находятся выше по цепи?

КОЛЕБАНИЯ В УРОВНЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ ВЛИЯЮТ НА РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.

Истории моих пациенток в точности соответствовали графикам на экране. Их состояние улучшалось во время беременности и ухудшалось после родов. У многих из них ревматоидный артрит развился в период менопаузы или после рождения ребенка. Уровень ЛГ и ФСГ падает во время беременности, но возрастает после родов и во время менопаузы. Это было логично. Почему никто не заметил этого ранее?

Я встала и подошла к окну. Глядя, как дождь капает на крыши больших белых домов, я пыталась осознать то, что сейчас произошло. Я надеялась, что никто не постучит в дверь и не позвонит. Радостью лучше наслаждаться в одиночестве.

* * *

Я поставила все на идею, которая больше никого не интересовала. Моя цель состояла в том, чтобы пойти новыми путями и в итоге помочь своим пациентам, но риск неудачи был велик. Вплоть до того дня в своем кабинете я боялась, что могу зайти в тупик. Несколько месяцев я старательно отгоняла от себя эти мысли, чтобы нормально работать. Теперь прошлые переживания отступили. Возможно, я сделала важное наблюдение. По крайней мере, это было что-то новое. О таком открытии я даже мечтать не осмеливалась.

Выраженное воспаление – это основная проблема ревматоидного артрита. Если бы эти гормоны оказались важным фактором развития воспаления, можно было бы разработать совершенно новый метод лечения.

Я думала о маме. Мне вдруг показалось, что все невзгоды, которые мне пришлось пережить в детстве, служили большой цели. Теплая слеза скатилась по моей щеке.

В хорошей компании

Я написала электронные письма нескольким исследователям из Университетской больницы Осло, с которыми общалась. Что они думали о моей находке? Опьяненного счастьем начинающего исследователя их реакция разочаровала. Они поздравили меня с полученными результатами и сказали, что они интересные, но больше никаких комментариев не последовало. Никто из этих людей особенно не интересовался гормонами и аутоиммунными заболеваниями.

Я снова почувствовала себя одинокой. Если результаты верны, ответственность за их дальнейшую интерпретацию ляжет только на меня.

Через несколько дней за обедом заведующий ревматологическим отделением больницы Бетаниен спросил, удалось ли мне понять, что происходит с теми гормонами. Несмотря на ответ Университетской больницы Осло, я все равно испытывала что-то вроде эйфории и не хотела портить момент долгими объяснениями, которые проткнули бы мой пузырь спонтанной радости.

– Хм, вообще да, – ответила я с улыбкой, но воздержалась от дальнейших пояснений.

– В таком случае тебе следует представить свои результаты на конференции, – сказал он, понимая, что мое молчание – это знак того, что я обнаружила нечто интересное.

До ежегодной конференции Американского колледжа ревматологии, самой престижной в мире конференции для ревматологов, оставалось всего несколько недель. Тысячи исследователей и врачей принимают в ней участие, чтобы услышать о последних открытиях. Заведующий отделением предложил мне подать заявку, несмотря на то что сроки уже вышли. Обычно исключение делают только для новых захватывающих открытий, совершенных заслуженными исследователями. Я была никому не известным любителем, поэтому рассмеялась в ответ на предложение своего начальника.

– Просто сделай это, – сказал он, лукаво подмигивая.

Я последовала его совету и, к моему большому удивлению, меня приняли. Из нескольких сотен заявок, поданных после дедлайна, только пятнадцать были одобрены. Хотя в моем окружении не было практически никого, кто заинтересовался бы моей находкой, по другую сторону Атлантики были люди, которые посчитали меня достойной выступления на конференции. «Наконец-то!» – подумала я. В мире был как минимум еще один человек, который верил в мою работу.

Я была в восторге, но никому не стала об этом рассказывать. По привычке я медленно смаковала свой успех, наслаждаясь им, словно карамелью. Даже мои руководители не знали, что мне позволили принять участие в престижной конференции, пока я не сообщила им об этом позднее.

Избавиться от зонтов, чтобы дожди прекратились

Мое исследование было маленьким и первым в своем роде. Результаты нужно было интерпретировать с осторожностью. Основное правило исследований гласит, что корреляция не равна причинно-следственной связи. Другими словами, тот факт, что два события происходят одновременно, не означает, что одно вызывает второе.

Представим, что исследователь смотрит на два норвежских города: Берген (известный своими частыми дождями) и Осло. Он изучает два аспекта: количество зонтов на душу населения в каждом городе и число дождливых дней в году. Обнаруживает, что количество зонтов на одного жителя Бергена превышает количество зонтов на одного жителя Осло, и это совпадает с большим количеством дождливых дней в первом городе. Поэтому исследователь предлагает сократить количество зонтов в Бергене, ведь они, похоже, вызывают плохую погоду.

Мы понимаем, что это абсурдно, но представьте, что мы не знаем, что такое дождь и зонты. Что, если бы на результаты этого исследования взглянул ученый с другой планеты, где нет ни дождей, ни зонтов? Исследователи часто оказываются в ситуациях, когда им приходится изучать неизвестные вещи. В таких случаях легко прийти к нелогичным и неправильным выводам о причине и следствии и поверить, что именно зонты вызывают дождь.

Я увидела, что уровень двух гормонов в крови колеблется в соответствии с уровнем цитокинов, вызывающих воспаление. Означало ли это, что повышение уровня гормонов усиливает воспаление? Я еще не знала об этом. Одного исследования недостаточно, чтобы дать однозначный ответ.

Возможно, иммунная система влияет на гормоны, то есть причинно-следственная связь работает в обратном направлении. Однако часто оказывается, что основная причина кроется не в измеренных нами факторах, а в чем-то другом.

В качестве примера можно привести женщин, принимающих эстроген в виде препаратов для облегчения симптомов менопаузы. Крупные популяционные исследования, проведенные несколько лет назад, показали, что такие женщины реже страдали заболеваниями сердца. Логично было предположить, что эстрогеновые препараты защищают женщин от заболеваний сердца. Однако более подробные исследования показали, что такие препараты не снижают, а повышают риск заболеваний сердца. Как такое возможно?

Корреляция между приемом эстрогенных препаратов и снижением риска заболеваний сердца могла быть случайным побочным продуктом чего-то другого. Большинство женщин, принимавших такие препараты, имели высокий социально-экономический статус. Они чаще обращались за медицинской помощью – например, чтобы облегчить неприятные симптомы менопаузы. Таким образом, женщины из этого социального слоя чаще принимали эстрогенные препараты. Кроме того, обеспеченные люди обычно больше занимаются спортом и лучше питаются, благодаря чему реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Такой результат не имел никакого отношения к эстрогенным препаратам: эти женщины реже страдали заболеваниями сердца, потому что вели более здоровый образ жизни.

Дальнейшие исследования показали, что связь между эстрогенными препаратами и заболеваниями сердца очень сложна. Риск зависит от ряда факторов, таких как возраст и длительность приема этих препаратов. Как бы то ни было, этот пример показывает, что логичные связи могут оказаться гораздо сложнее, чем кажется на первый взгляд.

Мы, исследователи, проводим анализ, позволяющий исключить связи, которые возникают в результате чистой случайности, но полностью защититься от ошибочных выводов невозможно. Я не могла быть уверена наверняка, что замеченная мной связь между двумя гормонами и цитокинами действительно имеет значение при ревматоидном артрите. Но если гормоны действительно влияли на воспаление, это было поразительное открытие. Оно могло помочь раскрыть одну из главных тайн в этой области медицины: почему женщины составляют подавляющее большинство пациентов с ревматоидным артритом.

9
Женские болезни

Половые различия при аутоиммунных заболеваниях давно известны и, вероятно, частично связаны с тем, что женской иммунной системе приходится иметь дело с серьезными изменениями во время менструального цикла, беременности и родов – событий, связанных с повреждением слизистых оболочек, защищающих нас от факторов окружающей среды.

Элени Тиниакоу и др., «Клиническая иммунология», 2013

Наши тела не поддерживают равенство полов, особенно когда дело касается аутоиммунных заболеваний. Приблизительно 80 % пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, – женщины. На самом деле это не так уж и странно, потому что различия между иммунной системой женщин и мужчин весьма значительны. Женская иммунная система состоит из тех же клеток и молекул, но может реагировать по-другому. Причина в том, что женщины вынашивают и рожают детей. Кто главные игроки в организме? Гормоны, конечно.

Эстроген – это глава женского организма. Этот гормон влияет на клетки и ткани всего тела и чрезвычайно важен для женского здоровья. Он воздействует на сердечно-сосудистую систему, делает кости крепкими и поддерживает здоровье нервной системы.

Эстроген влияет и на иммунную армию, которая каждый месяц претерпевает реструктуризацию, чтобы адаптироваться к менструальному циклу. Обычно у женщин иммунная система более агрессивная, чем у мужчин, что обеспечивает им лучшую защиту от инфекций. Однако во время беременности клетки иммунной системы становятся менее агрессивными. Это необходимо для того, чтобы они не атаковали плод. Половые гормоны служат проводниками этих изменений, поэтому практически полное их исчезновение сказывается на иммунитете.

В определенном возрасте у женщин внезапно падает уровень эстрогена – они входят в менопаузу. Всего за несколько лет тело становится совсем другим. Мышцы и кожа провисают, сердечно-сосудистая система ослабевает, мозг начинает хуже функционировать, а кости становятся хрупкими. Сердечно-сосудистые заболевания крайне редки до наступления менопаузы, и половина потери костной массы приходится на первые пять лет после нее. Менопауза также влияет на иммунную систему, и я постоянно встречаю пациенток, которых в это время мучают неприятные ощущения. Во многих случаях четкого диагноза нет: симптомы появляются на некоторое время, а потом исчезают. Женщины часто долго страдают от них, не имея доступа к помощи, которую получили бы, имея конкретный диагноз. Я считаю, что эти симптомы связаны с изменениями в иммунной системе, происходящими в этот период жизни женщины. Они абсолютно реальны, и медицинские работники должны знать о них больше.

Именно в период менопаузы у многих женщин развиваются аутоиммунные заболевания. Считается, что поздняя менопауза защищает от ревматоидного артрита. Шведское исследование показало, что женщины имеют повышенный риск развития ревматоидного артрита, если у них наступает менопауза в возрасте до 45 лет, намекая на то, что снижение уровня эстрогена, например во время менопаузы или сразу после родов, повышает риск развития этого заболевания.

Связь между эстрогеном и аутоиммунитетом установить далеко не просто. На самом деле есть аутоиммунные заболевания, где эстроген влияет на болезнь противоположным образом. Одно из заболеваний, которыми страдает гораздо больше женщин, чем мужчин, – системная красная волчанка. На каждого мужчину с этим диагнозом приходится девять женщин с таким же заболеванием. Болезнь вызывает воспаление соединительной ткани и может атаковать все тело. У женщин, страдающих волчанкой, состояние ухудшается во время беременности, когда уровень эстрогена повышается, но довольно редко развивается в постменопаузе. Таким образом, снижение уровня эстрогена, похоже, защищает женщин от болезни.

СЧИТАЕТСЯ, ЧТО ПОЗДНЯЯ МЕНОПАУЗА ЗАЩИЩАЕТ ОТ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА.

Долгое время ученые считали, что введение эстрогена пациенткам, страдающим ревматоидным артритом, может облегчить симптомы, но исследования показали лишь незначительное улучшение состояния или полное отсутствие эффекта. Была надежда, что от ревматоидного артрита женщин смогут защитить оральные контрацептивы, но и здесь результаты исследований были неоднозначными. Вероятно, эстроген играет важную роль в развитии аутоиммунитета, но полного ответа на вопрос это не дает.

В мужском организме эстроген тоже вырабатывается, но в гораздо меньшем количестве, чем в женском. Кроме того, мужчины не испытывают менопаузальных симптомов. Однако каждый пятый пациент, страдающий аутоиммунным заболеванием, – это мужчина. Некоторые из этих заболеваний чаще поражают мужчин, чем женщин. Есть ли сходства между мужчинами и женщинами в плане системы, производящей половые гормоны? Да, есть, но, чтобы их найти, нужно подняться вверх по цепной реакции.

Мы можем рассматривать систему, производящую половые гормоны, как фабрику. Женские яичники и мужские яички – производственные цеха. Там фабричные рабочие производят половые гормоны и рассылают их по организму. Однако фабрике нужны менеджеры, чтобы контролировать производственный процесс. Старший менеджер на гормональной фабрике одинаковый для мужчин и женщин.

КАЖДЫЙ ПЯТЫЙ ПАЦИЕНТ, СТРАДАЮЩИЙ АУТОИММУННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ, – ЭТО МУЖЧИНА.

Гормональная фабрика

Производство половых гормонов – это цепь событий, которая начинается в области головного мозга, называемой гипоталамусом. Вы когда-нибудь задумывались, откуда исходят чувства голода и жажды, холода и жара? Почему сегодня ночью хочется прижаться к партнеру в постели, а завтра – сослаться на головную боль для оправдания отсутствия интереса? Чтобы ответить на эти вопросы, нужно рассмотреть эту область в основании мозга.

Гипоталамус составляет менее 1 % мозга, но отвечает за ряд жизненно важных функций. Он играет роль коммутатора между мозгом и эндокринной системой. Примером мощи, таящейся в гипоталамусе, служит синдром Прадера – Вилли[13]13
  Врожденное генетическое заболевание, причины которого связаны с отсутствием или недостаточным функционированием участков генов на 15-й отцовской хромосоме.


[Закрыть]. Это генетическое расстройство приводит к сбою в работе гипоталамуса, что ведет к задержке полового созревания, недоразвитию половых органов, замедленному росту, сонливости, проблемам с речью, колебаниям температуры и множеству других проблем. Со временем у ребенка развивается необычайно сильный аппетит, что приводит к ожирению. Другими словами, ошибки в коммутаторе влекут за собой серьезные последствия.

У гипоталамуса есть собственная служба разведки, которая прослушивает тело, чтобы узнать, нормальный ли в нем уровень гормонов. Если она узнает, что уровень половых гормонов низкий, сотрудникам фабрики приказывают работать усерднее. Кабинет директора фабрики находится в гипоталамусе. Этим директором служит гонадолиберин. Когда гонадолиберину нужно дать команду увеличить производство, он спускается на лифте в соседний офис.

Соседний офис находится прямо под гипоталамусом, и это гипофиз. Босс гонадолиберин врывается в офис менеджеров среднего звена и кричит: «Нам нужно больше половых гормонов!» Менеджерами выступают ЛГ и ФСГ, о которых мы говорили ранее. Затем менеджеры среднего звена ныряют в кровь и несутся к производственным цехам: яичникам или яичкам. Оказавшись на месте, они передают фабричным рабочим сообщение о том, что им пора оторвать задницы от стульев и встать за станки. После этого половые гормоны начинают непрерывно поступать в тело.

Это одна из нескольких гормональных цепных реакций, происходящих в организме. Все они, как и выработка гормонов, управляющих стрессовой реакцией, регулируются гипоталамусом и гипофизом. Именно в этой системе Филип Хенч обнаружил противовоспалительный гормон кортизол. Гипоталамус, помимо прочего, управляет метаболизмом посредством гормонов, что имеет решающее значение для выработки энергии. Здесь же зарождаются гормоны роста, которые не позволяют нам навеки остаться в детском теле. Гипофиз и гипоталамус регулируют баланс жидкости в организме и в целом отвечают за поддержание равновесия внутри. Они следят за поддержанием нормальной температуры, производством достаточного количества энергии, обеспеченностью пищей и жидкостью, способностью к размножению и сном.

Что, если бы один из этих гормонов был так же важен для поддержания баланса внутри иммунной системы? Если я действительно хотела узнать, влияют ли половые гормоны на воспаление при ревматоидном артрите, нужно было провести новый эксперимент. Я должна была пройти весь путь до вершины системы, то есть начальника отдела репродукции.