Текст книги "Человек редактированный, или Биомедицина будущего"

Автор книги: Сергей Киселев

сообщить о нарушении

Текущая страница: 2 (всего у книги 12 страниц)

Универсальный код

Чем, с точки зрения генетики, отличается человек от бактерии? Мы уже знаем, что генетический текст состоит всего из четырех букв, но в различных комбинациях (это могут быть АТГЦ..., ААТТТ..., ГЦЦЦ... и любые другие, которые можно придумать и написать). Все эти комбинации на первый взгляд выглядят полной абракадаброй, как и весь генетический текст, который из них состоит, но ученые уже смогли расшифровать большую его часть. Прорыв произошел в середине XX века, когда британские ученые Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик на основании рентгеноструктурного анализа Розалинды Франклин объяснили структуру молекулы ДНК. Они выяснили, что она состоит из двух определенным образом сплетенных друг с другом цепочек комплементарных оснований (нуклеотидов), соединенных водородными связями. Позднее была раскрыта суть генетического кода: каждый его элемент – это триплет, то есть сочетание трех последовательно расположенных нуклеотидов, посредством которых закодирована одна аминокислота.

РАСТЕНИЯ СЛОЖНЕЕ ЖИВОТНЫХ?

 Количество букв генетического текста в ДНК не определяет напрямую сложность организма. Так, если у человека геном включает три миллиарда букв (или в условных единицах – три гигабайта), то геном растений может содержать 10¹² букв (три тысячи гигабайта) и даже больше. Но это вовсе не означает, что растения сложнее животных. Просто в геноме растений многократно повторяется одно и то же, а дополнительной информации там нет. Таким образом, мы имеем дело не с увеличением генетической информации, а с увеличением количества ее копий. Не возрастает с количеством букв и надежность передачи наследственной информации. Клетки делятся, и при их делении происходит копирование информации. Это напоминает переписывание длинного текста. Чем длиннее текст, который мы переписываем, тем больше мы допускаем ошибок – это естественный процесс. Поэтому наличие многих копий генома, как у растений, с надежностью никак напрямую не связано.

Несколько таких триплетов полностью определяют, какой белок получится, поскольку белки состоят из отдельных аминокислот, число которых невелико – чуть больше двадцати. Но при этом все белки разные, каждый уникален, потому что комбинации из двадцати аминокислот в первичной последовательности белка тоже могут быть совершенно разными. Это общий принцип кодирования информации о живых организмах в природе.

Генетический код, то есть триплеты нуклеотидов, которые соответствуют той или иной аминокислоте, универсален для всех живых организмов Земли.

Поэтому клетка человека по принципу кодирования генетической информации, ее наследованию и реализации при построении ничем не отличается от бактерии.

Генетический код у человека и бактерии одинаков, но есть и различие – оно заключается в количестве информации. В ДНК бактерии имеется несколько миллионов букв генетического текста, у человека – примерно три миллиарда.

Вся генетическая информация, которая присутствует в ядре клетки, точнее – в ее ДНК, получила название геном.

Как воспринимать генетический текст

Беспорядочная запись букв алфавита никакой информации не несет. Казалось бы, то же самое можно сказать и о бессмысленном перечислении букв в той записи, которую мы сегодня называем генетическим текстом. Но если читать внимательно, то окажется, что среди этих трех миллиардов букв (три гигабайта) есть значимые единицы, которые называются генами. Что же мы имеем в виду, когда говорим, что это ген?

Ген имеет двоякий смысл. С одной стороны, это физическое понятие – конкретный участок генома, то есть генетический текст, состоящий из определенных букв-нуклеотидов. С другой стороны, ген – это носитель информации, которая потом получает внешнее проявление. Ведь с гена сначала копируется информация в виде РНК, затем с ее помощью синтезируется белок. Представьте себе, что вы вставили в компьютер флешку в три гигабайта, полную информации, открыли один файл в три мегабайта и распечатали его на принтере. Примерно то же самое происходит в клетке при синтезе белка. Белки выполняют различные функции, например, отвечают за окраску.

ЦВЕТ – ПРИЗНАК РАБОТЫ ГЕНА

Существование пигментных белков является одним из доказательств работы гена в живом организме. Скажем, какой-то ген кодирует красный пигмент, который обеспечит окрашивание, только если ген работает (включен). В свое время основоположник генетики Грегор Мендель наблюдал работу генов на горохе по окрашиванию цветков гороха (они могут быть красные или белые), по цвету горошин (зеленые или желтые).

В том, что у гороха всегда присутствуют все гены (хотя он так их не называл), Грегор Мендель не сомневался, но далеко не все они включены. Если ген работает, то проявляется некий признак (красный цвет цветков гороха или морщинистость горошин, как в эксперименте Грегора Менделя), а если выключен, то цветки будут белыми, а поверхность горошин гладкой.

 Сегодня нам известно, что помимо генов, кодирующих белки, существуют фрагменты генетического текста, которые определяют работу гена в то или иное время (процентов десять из трех гигабайт наследственной информации). Ведь любой организм меняется со временем, проходит разные стадии развития, и ему вовсе не нужно, чтобы все гены работали одновременно и все время. Например, на раннем этапе развития человека нужна работа генов роста, потом они должны выключиться, – ведь не можем же мы расти бесконечно! Итак, экспрессия гена изменяется во времени, и информация об этом тоже содержится в генетическом тексте – геноме.

Участки генома, регулирующие работу генов, выполняют еще одну важную функцию. Как мы уже говорили, в многоклеточном организме каждая клетка независима и содержит всю генетическую информацию. Например, в клетке кожи имеется та же самая генетическая информация, что и в клетке крови. Но для чего нужно, чтобы клетка кожи работала так же, как клетка крови? Кожа осуществляет барьерную функцию, кровь – транспортную функцию внутри организма. Значит, любая клетка должна сделать так, чтобы только те гены, которые нужны ей для выполнения определенной функции, работали в данное время и в данном месте. Эта информация тоже находится внутри нашего генетического текста. Таким образом, сегодня наука расшифровала примерно десять процентов всего генома, функции остальных девяноста процентов нам пока неизвестны, иногда его называют «мусорным».

Учимся читать геном

Сама технология чтения генетического текста остается в основном побуквенной, то есть мы читаем как первоклассники, а это имеет свои недостатки. Относительно недавно появилась технология, в принципе позволяющая непрерывно читать тысячи и даже миллионы букв генетического текста. Но расшифрованный геном человека пока собирается по кусочкам размером от тридцати до пятисот букв. Представляете, сколько таких фрагментов надо соединить, чтобы осилить три миллиарда букв? Более того, встречаются повторяющиеся элементы текста, но мы пока просто не знаем, куда их поместить, поэтому некоторые участки остаются еще не до конца собранными в правильном порядке. Да и остальной текст прочитали с относительно высокой точностью всего лишь несколько лет назад. Это очень небольшой срок, чтобы понять значение каждой буквы.

ПАМЯТЬ О ПРЕДКАХ

В геноме человека сохраняются участки, доставшиеся нам от «предков», в том числе простейших и бактерий. И это неудивительно, поскольку генетический текст живых организмов, от бактерии до человека, универсален. Однако многие гены, как и соответствующие им белки, претерпели изменения – одни чуть больше, другие чуть меньше. Все зависит от того, в каких процессах они участвуют. В основные процессы жизнедеятельности (такие как энергетический обмен) будут вовлечены высококонсервативные гены, которые почти одинаковы у бактерий и млекопитающих и кодируют белки со сходными функциями; такие гены называют ортологичными.

И только с усложнением строения организмов (именно строения, то есть появления новых тканей и органов) формируются новые гены.

«Ген разума» и грустные мыши

Я намеренно подчеркиваю, что новые гены появляются при появлении новых тканей, а не при появлении у тканей новых функций. С этим связан важнейший для самосознания человека вопрос о разуме. Так вот, генетики ответственно заявляют, что до сегодняшнего дня генов разума у человека не обнаружено. Соответственно, в этом плане мы ничем не отличаемся от остальных млекопитающих!

С точки зрения генетики человек не является так называемым разумным существом.

Есть ли какие-то гены, имеющие хотя бы косвенное отношение к мыслительному процессу? Да, кое-что найти удалось.

Например, одной из особенностей, присущих человеку, считают наличие членораздельной речи. Развитие речевого аппарата действительно произошло из-за того, что у человека есть некий ген, который отвечает за эту функцию (на самом деле связочно-двигательную). Понятно, что произнесение звуков – это не осознанный процесс, а физическое явление, для которого требуются голосовые связки определенной толщины и расположения и определенное строение челюстно-лицевой области. Отвечающий за это ген FOXP2 был обнаружен в конце XX века в Англии благодаря одной семье, члены которой не обладали способностью говорить[3]3
  Название генов принято сокращать, образуя символ гена. В качестве первой берется первая буква названия, а последующие могут быть выбраны из следующих слов. Разное расположение или состояние одинаковых генов обозначают буквами или цифрами. В случае гена FOXP2 он расшифровывается как Forkhead box protein Р2. – Прим. ред.


[Закрыть]. Это было вызвано мутацией в нем. Ортологичные гены есть у шимпанзе, мышей, птиц и других животных. Однако ген мыши только на три аминокислоты (менее девяти букв генетического текста) отличается от гена человека, а между геном мыши и геном шимпанзе различие еще меньше – всего в две аминокислоты. Когда ученые создали «гуманизированных» по этому гену мышей, то есть заменили ген мыши точной копией гена человека, тембр мышиного писка изменился...

К сожалению, животные так и не заговорили, зато стали грустными (вот она, плата за очеловечивание!), так как кроме влияния на тембр «голоса» ген оказал влияние на уровень многих нейромедиаторов и гормонов. А может быть, печаль грызунов была связана с тем, что сородичи перестали их понимать...

Последние исследования этого гена говорят о том, что он, скорее всего, не отвечает непосредственно за речь, а принимает участие в способности человека членораздельно говорить.

В природе все случайно?

Итак, мы уже знаем, что каждая клетка нашего организма имеет диплоидный набор хромосом – двадцать три пары, то есть сорок шесть штук.

Откуда же они берутся? Понятно, что от родителей. Из каждой пары одну хромосому мы наследуем от папы, другую от мамы. В принципе, все гены, находящиеся на этих хромосомах, одинаковы; правда, различие есть, но где-то в одну сотую процента. Почему? Ну, прежде всего потому, что папа и мама – это Два разных человека.

Давайте теперь посмотрим, велика ли эта разница. Значит, двадцать три хромосомы пришли от мамы, двадцать три – от папы. В каждой паре содержится один и тот же набор генов, расположенных на хромосоме линейно в одной и той же последовательности. Линейные хромосомы, папины и мамины, гомологичны, то есть они содержат текст, в котором в одном и том же порядке расположены районы (локусы), содержащие тот или иной ген, и другие участки, которые регулируют работу этих генов, и какие-то еще последовательности генетического текста с неизвестными нам пока функциями. В конце концов, все мы люди, и папа от мамы отличается только полом – по хромосомам, определяющим пол.

Но папина и мамина хромосомы будут различаться на уровне отдельных букв!

Это отличие составляет примерно два миллиона (2х10⁶) букв. Конечно, можно сказать, что два миллиона букв – это лишь небольшая часть от трех миллиардов (менее одной сотой процента), среди которых они запрятаны. Но все-таки разница есть, и она имеет огромное значение, потому что дает генетическое разнообразие потомства. Мы не получаемся идеально похожими ни на маму, ни на папу, так как каждый геном вносит что-то свое, и ребенок генетически близок, но не идентичен каждому из родителей.

Но этим различия не исчерпываются. Выяснилось, что еще до своего рождения мы приобретаем около ста новых замен букв, которые отличают генетическую информацию родившегося ребенка и от папы, и от мамы.

Это означает, что генетическая информация не является чем-то навсегда установленным: в ней происходят постоянные изменения, все время привносится что-то новое. Это случайные события, в природе все случайно.

Копирование без ошибок невозможно

Все многоклеточные организмы (включая человека, каким бы особенным он сам себе ни казался) какое-то время являются одноклеточными, поскольку жизнь начинается всего лишь с одной клетки.

И снова напомним: каждая яйцеклетка человека несет двадцать три хромосомы (половину маминого генома), каждый сперматозоид тоже несет двадцать три хромосомы (половину папиного генома), поэтому при слиянии яйцеклетки и сперматозоида будущий организм получает диплоидный набор хромосом, то есть сорок шесть хромосом, которые имеются потом в каждой клетке его тела. Но сначала появляется единственная клетка – зигота, имеющая двойной набор хромосом. Сходные процессы происходят и у других многоклеточных организмов, размножающихся половым путем, только число хромосом у них отличается в большую или меньшую сторону.

Зигота делится на две клетки, и для того, чтобы генетическая информация попала в каждую из дочерних клеток, должно произойти копирование (репликация) генетического текста. Вы представляете себе, что такое переписать, скопировать два раза по 3х10⁹ букв?

Копирование происходит за счет определенных клеточных ферментов, которые носят название полимеразы, и идет оно достаточно точно, хотя и случаются ошибки. В принципе, ошибки в копировании возникают примерно в одной букве на десять тысяч. Но они исправляются другими ферментами, которые движутся следом за полимеразой. Выглядит этот процесс примерно так. Комплекс с ферментом полимеразой присоединяется к молекуле ДНК, начинает расплетать две ее нити и создавать копию каждой из них. В комплексе также находится фермент репарации (починки). Он наблюдает, насколько точно произведено копирование, и при необходимости исправляет ошибки, которые допускает полимераза.

Но все-таки система несовершенна, а значит, возникают ошибки, и если они произошли при первых делениях зиготы, то далее сохраняются и попадают в клетки тканей, из которых формируется организм. Поэтому на ранних стадиях развития организма мы получим примерно сто ошибок генетического текста – сто мутаций, которые будут принадлежать исключительно нам.

Казалось бы, ну и что? Не торопитесь с выводами. Дальше происходит деление дочерних клеток. На уровне примерно ста клеток наступает первая специализация развивающегося эмбриона (то есть нас), и в дальнейшем эта специализация нарастает – у эмбриона начинают закладываться различные специализированные ткани. В частности, на стадии примерно пятисот клеток У нас закладываются клетки зародышевого пути. Это те самые клетки, которые впоследствии сформируют мужские или женские гаметы, в зависимости от того какое сочетание половых хромосом оказалось в эмбрионе, XX или XY. То есть 100 мутаций, которые возникли на первых стадиях деления зиготы, могут попасть в половые клетки и впоследствии будут переданы по наследству. Это можно сравнить с персональной генетической подписью. А все те мутации, которые при последующем развитии эмбриона или уже рожденного организма могут произойти в клетках сомы, уже никогда не передадутся по наследству.

Жизнь – в разнообразии

Само слово «мутация» не несет никакого негативного смысла. Такие изменения могут происходить в генах, но бывают и вне генов. Это случайные, никак не контролируемые процессы изменения генетического текста.

Самое главное – что именно меняется в наследственной информации. Бывают «условно вредные» мутации, когда затрагивается работа гена, и это приводит к развитию патологии. Подчеркиваю: условно вредные, так как именно мы, люди, придали данной мутации негативный смысл; для природы это просто случайное изменение, которое, возможно, когда-нибудь (не сегодня) даже обеспечит преимущество этой особи. Например, мутация, которая приводит к серповидно-клеточной анемии, обеспечивает защиту от малярии, которая была необходима при переходе человека к земледелию в теплом и влажном климате. Риск развития диабета первого типа определяется генотипом, но существует предположение, что повышенный уровень сахаров в клетках организма был необходим человеку для выживания в условиях холода, обеспечивая дополнительную энергию и защиту от обморожений.

Чаще случаются мутации нейтральные, которые не вызывают никаких последствий. Опять-таки – сегодня. Допустим, одна буква генетического текста изменилась, но если это не повлияло на изменение аминокислотного состава или на функцию данного гена, то наличие или отсутствие этой мутации в данных конкретных условиях никак не проявляется.

Конечно, если она будет передаваться дальше по наследству, а потом случайным образом в этом же гене возникнет другая мутация, то сочетание двух случайных мутаций может оказаться вредным, а может – и очень выигрышным. Это некая рулетка: мы не способны предсказать заранее, где произойдет изменение и что оно затронет.

Меня часто спрашивают, бывают ли полезные мутации. На этот вопрос можно ответить так: полезны ли какие-то мутации для человека, мы не знаем – об этом узнают наши потомки. Мы не можем предсказать будущее. Мы судим об изменениях, которые произошли вчера, по тому, что происходит сегодня. Вчера произошла мутация, и поэтому сегодня человек заболел. Но представьте, что она произошла в гене, отвечающем за температуру тела, а сегодня после падения небольшого метеорита произошли такие изменения климата, что нужно иметь повышенную температуру. Тогда это будет уже не болезнь, а преимущество перед другими, потомки этой особи выживут в новом мире. Поэтому объективно нет ни полезных, ни вредных изменений – есть только наше субъективное мнение о них.

Если же говорить не о человеке, а о растениях или животных, то полезность определяем мы, люди. Для растения мутация может быть и вредной. Например, существование культурных сортов растений – это, скорее всего, вредная мутация с точки зрения выживания растений. Если за ними перестать ухаживать, они с большой вероятностью выродятся, то есть вернутся к дикому типу, или погибнут. Но с точки зрения человечества это полезная мутация, а в природе нет ничего вредного или полезного. Мутация для нее – это исключительно важное биологическое событие. Для нее самой, для развития жизни чем больше разнообразия, изменений, тем лучше, потому что таким образом создается больше возможностей для последующего выживания данной особи, вида или для образования нового вида. Вот простой пример: вымерли мамонты – то ли потому, что сильно похолодало, то ли их уничтожила какая-то инфекция, но в любом случае у них не оказалось нужных для выживания в новых условиях наследуемых фрагментов ДНК. Но ведь от этого жизнь на Земле не исчезла! Именно мутационное разнообразие дает живым организмам возможность существовать. Кому-то не повезло, а у кого-то произошло наследуемое изменение, и его потомки живут дальше. Вот почему так важно, чтобы изменения были наследуемыми.

И напротив, чем консервативнее какой-то биологический вид или условия, в которых он живет, тем хуже (вы сами знаете про последствия близкородственных браков). Результатом консерватизма является вырождение, деградация.

Поэтому мутации – это хорошо. И сама жизнь – в разнообразии.

Рождение генной инженерии

Революционный переворот в биологии

Сегодня трудно поверить, что могучая современная наука, связанная с изучением молекулы ДНК как физического объекта и как носителя наследственной информации, возникла лишь в середине прошлого столетия – по историческим меркам совсем недавно.

Все наиболее значительные достижения науки о ДНК, все главные открытия и эксперименты в этой области были совершены в середине и во второй половине XX века. Поистине революционный переворот в биологии случился благодаря развитию техники и использованию рентгеновского излучения – человек сумел заглянуть не только внутрь любого неживого объекта, но и глубоко внутрь живой клетки и добраться до каждой химической молекулы, из которых построена как неживая, так и живая материя.

Особенно важную роль сыграл и продолжает играть метод рентгеноструктурного анализа, с помощью которого была открыта сложная структура молекулы ДНК. Благодаря этому методу и по сей день происходит изучение пространственного строения белковых молекул. Рентгеноструктурным анализом определяется, как правильно должны выглядеть два функционально взаимодействующих белка, то есть «ключ» и «замочная скважина».

Таким образом, физические подходы и новые методы исследования оказались совершенно необходимыми и продолжают активно использоваться вплоть до сегодняшнего дня. Весь комплекс инженерных наук и технологий в области биологии, получивший интенсивное развитие с середины прошлого века, позволил исследователям заглядывать все глубже и глубже в микромир биологических объектов. И те открытия, которые были сделаны за несколько последних десятилетий, очень сильно изменили представления ученых о нем.

Однако наряду с физическими развивались и биологические подходы. В значительной степени благодаря им человечество сумело не только исследовать, но и использовать такие биологические объекты, как вирусы.

О вирусах люди узнали еще в конце XIX века. В XX веке их научились выращивать в лабораториях с применением клеточных культур и даже создавать вакцины от некоторых вирусных заболеваний, еще не предполагая, какую генетическую информацию несет вирусная частица, полная структура которой была определена лишь в 1955 году. Сегодня известно, что это некая информационная молекула на основе ДНК или РНК, запакованная в белковую оболочку и способная проникать в живую клетку.

Например, коронавирус, с которым сегодня столкнулось человечество, как раз и представляет собой молекулу РНК в белковой оболочке. Мы уже знаем, что РНК – это одноцепочечная рибонуклеиновая кислота (см. главу 1: «Транскрипция, трансляция, белок»). Содержащая ее вирусная частица, в данном случае коронавирус, размножается в цитоплазме клеток человека, используя их как фабрику для производства белковой оболочки и копирования РНК, поэтому генетическая информация коронавируса не оставляет следа в геноме клетки. А вот, скажем, вирус герпеса – это уже молекула ДНК в белковой оболочке, и в этом случае вирусная ДНК может встроиться в геном инфицированной клетки и даже остаться там надолго, до поры до времени никак себя не проявляя.

Для нас особый интерес представляют вирусы бактерий. Их назвали бактериофагами, или пожирателями бактерий[4]4
  Подробнее о бактериофагах можно прочитать в книге Мухаммада Хамида Замана «Биография сопротивления. Эпическая битва между людьми и патогенами» (изд-во «Портал», 2021 г.) – Прим. ред.


[Закрыть] («фаг» в переводе с греческого означает «пожиратель»), Первоначально это название, не сулящее бактериям ничего хорошего, было дано загадочным сущностям, которых не удавалось рассмотреть даже в микроскоп. Бактериофаги были обнаружены в начале XX века, когда микробиологи заметили, что колонии бактерий на экспериментальных чашках Петри в какой-то момент исчезли. Полностью! Ученые предположили, что всему виной какое-то заболевание, возбудитель которого слишком мал, чтобы его можно было увидеть. Но вскоре на смену обычным оптическим микроскопам пришли электронные, с помощью которых ученые разглядели причину гибели бактерий – заражение ранее неизвестными вирусами.