Текст книги "Биологические основы старения и долголетия"

Автор книги: Михаил Виленчик

сообщить о нарушении

Текущая страница: 12 (всего у книги 16 страниц)

Однако в последние годы укрепилось мнение, что в мозге большинства пожилых людей, страдающих слабоумием, развиваются те же патологические процессы, что и в мозге людей, страдающих пресенильной деменцией, причем выраженность морфологических признаков этой болезни прямо коррелирует со степенью ухудшения умственных способностей пациентов.

Кроме того, в самое последнее время в некоторых индустриально развитых странах удалось определить степень поражения их жителей болезнью Альцгеймера. В США результаты этого подсчета следующие. Поражено болезнью Альцгеймера в настоящее время около 2 млн. человек, ежегодно от нее умирает 100 тыс. американцев, а экономический ущерб от этого заболевания в США оценивается в 25 млрд. долл. в год. Болезнь поражает преимущественно людей в возрасте старше 65 лет, среди которых этой болезнью страдает примерно каждый седьмой.

Коль скоро по распространенности и тяжести болезнь Альцгеймера приходится отнести к числу основных болезней пожилого возраста, то логично поставить вопрос и о связи этиологии (причин возникновения) и патогенеза (механизмов развития) с причинами и механизмами развития физиологического старения.

Начнем с основных симптомов заболевания. Они имеют сходство с одним из основных симптомов нормального старения – ухудшением памяти. Однако при болезни Альцгеймера это не просто старение как таковое, а комплекс именно болезненных симптомов, которые со временем (по мере старения пациента) становятся все более выраженными.

Незаметное начало делает затруднительным и определение относительного числа ежегодно заболевающих людей. Поэтому-то в США число таких людей оценивается не точнее, чем в несколько сотен тысяч. А во многих странах число ежегодно заболевающих болезнью Альцгеймера неизвестно и даже с такой степенью точности. А знать это число, хотя бы приблизительно, нужно. Например, чтобы ответить на вопрос, не стало ли оно существенно возрастать в течение последнего десятилетия? (К сожалению, есть основания полагать, что ответ на этот вопрос будет положительным.) Что касается конкретных молекулярно-клеточных и биохимических изменений, наблюдаемых при болезни Альцгеймера, отметим: последние, так же как и признаки приобретенного слабоумия в пожилом возрасте, резко не отличаются от сенильной деменции у людей старше 65 лет. Как правило, при болезни Альцгеймера уменьшен вес головного мозга и снижено число нейронов в различных его отделах (гиппокампе, базальных ядрах, миндалевидном ядре). В некоторых отделах коры "теряется" более ¹/₃ всех нейронов. Вследствие гибели нейронов в одном из важнейших центров головного мозга – в ретикулярной формации количество восходящих (из подкорки) нервных отростков уменьшается, и, следовательно, уменьшается плотность окончаний этих отростков, содержащих вещества (нейротрансмиттеры), которые осуществляют передачу нервных сигналов. Особенно резко уменьшается количество пресинаптических холинергических нервных окончаний (терминалей) и снижается активность холинацетилтрансферазы, о которой речь шла в предыдущей главе. В некоторых участках мозга таких больных количество холинацетилтрансферазы на 80 % меньше, чем в соответствующих участках мозга здоровых людей того же возраста. Активность ацетилхолинэстеразы (см. также главу IV) тоже значительно понижается. Таким образом, при болезни Альцгеймера преимущественно поражается холинергическая система, хотя находят изменения и систем других нейротрансмиттеров – серотонинергической и глутамата.

Кроме дегенерации клеток, в гиппокампе обнаруживают определенные скопления дегенерирующих нервных волокон ("бляшек"). В развитии таких микроскопических изменений существенное значение имеют, вероятно, перекиси липидов. Эти вещества могут образовывать поперечные связи в белках нейрофиламентов и участвуют в образовании липофусцина (см. главу III).

К основным признакам старения тканей центральной нервной системы, выявляемым с помощью электронного микроскопа, также можно отнести гибель нейронов, увеличение количества вакуолей и накопление гранул липофусцина в нейронах и клетках глии, изменение нейрофибрилл.

Сходные изменения наблюдали и при синдроме Дауна, к числу симптомов которого относят и признаки преждевременного старения. Но болезнь Дауна это не только преждевременное старение, но и синдром, при котором увеличена нестабильность хромосом и нарушена репарация ДНК. В частности, поэтому сходство внутриклеточных изменений, наблюдаемых при обоих заболеваниях (Дауна и Альцгеймера), состоит в том, что в обоих случаях значительно увеличена чувствительность клеток к рентгеновскому излучению (по сравнению с чувствительностью таких же клеток, полученных от здоровых людей). А радиочувствительность клеток зависит от их способности осуществлять репарацию повреждений ДНК.

Все это наводит на мысль: не связано ли развитие болезни Альцгеймера с нарушением репарации и накоплением повреждений ДНК? Вот факты, подтверждающие правомерность этого вопроса. Повреждения ДНК, индуцированные химическим мутагеном в ДНК фибробластов, полученных от четырех людей, страдающих болезнью Альцгеймера, репарировались гораздо медленнее, чем в аналогичных клетках здоровых людей. Следовательно, способность к репарации ДНК действительно нарушена в клетках людей, страдающих болезнью Альцгеймера.

Джеймс Ли и Эдвард Каминскас из отдела медицины центра по реабилитации старых людей в Хабре (Израиль), проведшие такое исследование в 1985 году, подчеркивают, что они наблюдали больных, в семьях которых частота болезни была резко увеличена. Это означает, что развитие болезни было связано с наследственными изменениями. Но нарушение репарации ДНК также во всех до сих пор исследованных многочисленных случаях обусловлено наследственными изменениями. Следовательно, если репарация ДНК была нарушена в фибробластах исследованных больных, то она была нарушена и в нервных клетках этих больных. Поэтому есть основания согласиться с предположением Джеймса Ли и Эдварда Каминскаса, что обнаруженные ими изменения репарации ДНК имеют прямое отношение к патогенезу болезни Альцгеймера. (О том, почему нарушение репарации ДНК может уменьшать жизнеспособность нервных клеток, рассказывалось в предыдущих главах.)

Вот факты, которые тоже служат доказательством этого заключения, а также логически связанного с ним предположения о том, что нарушение репарации ДНК может быть причиной не только старения, но и развития болезней центральной нервной системы или отдельных симптомов ее дегенерации.

В последние годы была исследована способность к репарации ДНК фибробластов кожи и лимфоцитов периферической крови людей, страдающих болезнями, в патогенезе которых наследственные изменения имеют лишь косвенное значение. Точнее, такие изменения лишь предрасполагают к развитию этих болезней, но не являются их причиной. К числу таких болезней, кроме болезни Альцгеймера, можно отнести хорею Геттингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона.

Все эти заболевания составляют группу нейрологических, или нейродегенеративных, поскольку в их основе лежит разрушение нервных клеток и тканей центральной нервной системы. И еще одно свойство объединяет все эти болезни. Как правило, они развиваются у пожилых и старых людей. Есть также основания полагать, что дегенеративные изменения, наблюдаемые при этих болезнях, могут развиваться и при нормальном, физиологическом старении, но в более позднем возрасте. Следовательно, мы видим новое доказательство того, что снижение способности к репарации ДНК нарушает надежность существования клеток (особенно нервных) и ускоряет процесс старения организма в целом.

Одним из ранних симптомов у некоторых больных пигментной ксеродермой, при которой нарушена репарация ДНК, является развитие дегенеративных процессов в центральной нервной системе и обусловленное этими процессами нарушение ее функции. Признаки нейродегенерации у одних пациентов развиваются раньше, у других – позднее. Так вот, клетки, полученные из кожи 1-й группы, оказываются более чувствительны к летальному действию УФ-излучения по сравнению с аналогичными клетками больных 2-й группы. Но увеличение чувствительности к УФ-излучению клеток больных пигментной ксеродермой определяется тяжестью нарушения репарации ДНК. Следовательно, такое нарушение находится в прямой корреляции с тяжестью нейродегенеративных процессов.

Далее, клетки больных, страдающих другой наследственной болезнью – синдромом Кокейна с поражением нервной системы (демиелинизирующее заболевание), тоже обладают увеличенной чувствительностью к УФ-облучению. А клетки больных атаксией телангиэктазией, у которых также обнаруживают ранние симптомы нейродегенерации, обладают увеличенной чувствительностью к другому виду излучения, повреждающему ДНК, – рентгеновскому. Кроме того, к такому облучению высокочувствительны и клетки людей, страдающих следующими болезнями, при которых основные симптомы определяются дегенеративными процессами в центральной нервной системе: синдром Геттингтона, болезнь Паркинсона, атаксия Фридриха, боковой амиотрофический склероз и некоторые другие. Сходная закономерность просматривается и в отношении хронических мышечных заболеваний: мышечной дистрофии Душенна, при которой наблюдается мышечная дегенерация, и других синдромах.

Вероятно (хотя это пока не доказано), если не при всех, то по крайней мере при ряде этих заболеваний гибель клеток возбудимых тканей, в том числе клеток центральной нервной системы, определяется той же причиной, что и повышение их радиочувствительности, т. е. нарушением репарации ДНК и(или) усилением повреждения ДНК этих клеток такими генотоксическими агентами, как , ОН·, Н₂О₂, перекиси липидов, которые имеют значение как в спонтанном, так и в радиационном повреждении ДНК.

Кстати, независимо от молекулярных механизмов увеличения радиочувствительности клеток рассматриваемых больных приведенная закономерность может стать основой для использования метода культивирования клеток и исследования их радиочувствительности с целью ранней диагностики дегенеративных процессов, особенно если они являются симптомом наследственного заболевания. Ведь определение радиочувствительности клеток крови или фибробластов кожи относительно простой, а главное – не приносящий пациенту какого-либо вреда прием.

Таким образом, совокупность всех рассмотренных нами фактов позволяет с большой вероятностью представить последовательность развития молекулярно-клеточных изменений при целом ряде болезней пожилого и преклонного возраста, при которых наблюдаются симптомы, в определенной степени (хотя и не полностью) аналогичные симптомам "нормального" старения. Естественно, получается, что молекулярно-клеточные механизмы развития таких болезней оказываются частично сходными и при сравнении их друг с другом. Если это так, то открывается новый подход для понимания и природы старения и патогенеза дегенеративных болезней пожилого возраста, а также для разработки новых, причем общих путей торможения этих процессов. Возвращаясь к наиболее распространенному и поэтому наиболее изученному из этого класса болезней, вспомним, что основной симптом болезни Альцгеймера, поражающий людей в пожилом и преклонном возрасте, – нарушение памяти (деменция), и этот симптом определяется утратой специфических нейронов. Но нарушение памяти и гибель нейронов происходят и в процессе нормального старения, а выше дегенеративные изменения при старении мы связали с повреждением структур клетки, прежде всего ее ДНК, которые приводят к нарушению всего белоксинтезирующего аппарата клетки. Теперь мы пришли к заключению, что сходные нарушения могут инициироваться в нервных клетках головного мозга при болезни Альцгеймера (как, возможно, и при других нейродегенеративных заболеваниях).

Когда мы говорили об изменении репарации ДНК, то отмечали, что речь идет о нарушении залечивания повреждений ДНК, вызванных рентгеновским излучением или химическими веществами. (Кстати, в опытах с культивируемыми клетками доноров, страдающих болезнью Альцгеймера, использовали алкилирующие вещества, обладающие сходным с ионизирующим излучением действием и потому называемые радиомиметиками.) Но ведь старение обусловлено повреждениями, возникающими спонтанно, а такие повреждения, возможно, репарируются иначе, чем радиационные. Однако проведенные нами широкие сравнительные исследования повреждений ДНК, возникающих спонтанно и под влиянием ионизирующего излучения в клетках человека и других млекопитающих, показывают, что многие из них сходны. О части из этих результатов было рассказано в III главе; там же было отмечено, что результаты исследований других авторов подтверждают это заключение.

Подсчитано, что среди спонтанных повреждений ДНК существенную часть составляют такие, которые возникают вследствие "ошибок" метилирования ДНК. А эти повреждения могут быть идентичны тем, которые вызываются алкилирующими химическими агентами. В частности, под влиянием этих агентов и спонтанно может происходить алкилирование гуанина по определенному кислородному атому гуанина ДНК. И в обоих случаях "последствия" от этого повреждения устраняются с помощью фермента, деметилирующего такой гуанин ДНК.

Нарушение репарации ДНК должно ускорять "естественный" процесс накопления повреждений ДНК с возрастом. Это должно приводить к нарушениям структуры и функций хроматина (его "уплотнение", гетерохроматизация), следствием которых может быть и нарушение синтеза белка, и дальнейшее нарушение способности к репарации ДНК, обнаруживаемые в процессе старения.

При болезни Альцгеймера в клетках головного мозга также наблюдается гетерохроматизация хроматина. А это должно уменьшать доступность ферментов к ДНК, а следовательно, и снижать две функциональные способности ДНК – синтез на ней РНК (транскрипцию) и залечивание повреждений ДНК (репарацию ДНК). Действительно снижение транскрипции можно считать одним из существенных молекулярных механизмов развития болезни Альцгеймера. Такое предположение подкрепляется и тем, что при этом заболевании в коре головного мозга общее содержание РНК, количество мРНК существенно снижены.

Уже имеется и прямое доказательство того, что повреждения ДНК и другие физико-химические изменения в нервных клетках приводят в конечном счете к нарушению синтеза белка при болезни Альцгеймера. Из полученных данных можно сделать даже количественную оценку! в мозге трупов людей, страдавших болезнью Альцгеймера (поздние стадии), синтез белка был снижен в среднем на 65 %.

В процессе старения в некоторых тканях наблюдается отложение амилоида. Термин "амилоид" – "подобный" крахмалу – употребляется для обозначения скоплений, образований, в состав которых входит также белок. Эти патологические образования определяют с помощью красителя конго красный. Окрашенный амилоид в поляризованном свете виден как зеленовато-желтое скопление. И таким образом его обнаруживают в мозге у большинства старых людей. У людей же, страдающих рядом хронических заболеваний, амилоид обнаруживают еще в печени, почках и в других органах. Однако при других известных болезнях его в тканях все-таки меньше, чем при болезни Альцгеймера.

Для этой болезни характерны и определенные способы отложения амилоида: внутри и снаружи кровеносных сосудов или в форме вещества, составляющего сенильную (т. е. "старческую") бляшку – один из основных симптомов, по которым идентифицируют болезнь Альцгеймера.

При этой болезни ранним выраженным симптомом является нарушение памяти. А в формировании и сохранении памяти существенное значение имеет гиппокамп. Не удивительно поэтому, что очень часто гиппокамп оказывается сильно пораженным. Наиболее часто сенильные бляшки обнаруживают не только в коре головного мозга, но и в гиппокампе. Количество бляшек находится в прямой корреляции с тяжестью болезни (степенью слабоумия), а располагаются они там, где локализуются аксоны и окончания нейронов. Наряду со сходством эти патологические изменения имеют и отличия от возрастных. Так, при сравнительном цитологическом исследовании области гиппокампа мозга группы больных и группы здоровых пожилых людей резкие нарушения клеточной архитектоники в области гиппокампа и близлежащих областей мозга обнаружены только при болезни Альцгеймера. Патологические изменения найдены как раз в тех клетках, которые образуют внутренние связи гиппокампа с корой, передним мозгом, таламусом и гипоталамусом. Именно эти структуры считаются ключевыми в формировании и хранении памяти.

Таким образом, мы еще раз приходим к заключению, которое в связи с его фундаментальностью нелишне повторить: наряду со сходством механизмов естественного старения с механизмами развития болезни Альцгеймера между ними есть и определенные различия.

В развитии болезни Альцгеймера существенное значение имеет недостаточность фермента, катализирующего синтез ацетилхолина из его предшественников холина и ацетил-кофермента А.

М. М. Месулам из медицинской школы Гарвардского университета и Дж. Койл из медицинской школы Университета Джона Гопкинса установили, что дегенерируют именно нервные окончания, выделяющие ацетилхолин, причем они принадлежат нейронам, тела которых находятся в базальной части переднего мозга. Твердо установлено, что "здоровые" холинергические окончания в гиппокампе – необходимое условие для нормального функционирования механизма памяти.

Следовательно, наблюдаемые при болезни Альцгеймера нарушения процессов памяти и передачи ацетилхолинзависимых нервных импульсов могут быть связаны.

Но и в процессе старения происходят сходные изменения. В частности, нарушается передача нервных импульсов вследствие изменения (см. главу IV) системы ферментов, участвующих в метаболизме ацетилхолина, нарушения рецепторного аппарата мембран клеток, воспринимающих ацетилхолин. Кроме того, в процессе старения, так же, как и при болезни Альцгеймера, может происходить гибель нервных окончаний или возникает недостаточность в факторах, необходимых для роста этих окончаний.

Отыскание общих механизмов старения и развития болезни Альцгеймера позволяет надеяться, что и общие подходы к профилактике обоих процессов будут найдены. Во всяком случае, в качестве новых направлений поиска средств профилактики и лечения начальных стадий болезни Альцгеймера могли бы быть полезны средства задержки старения. О таких средствах речь будет идти в следующих главах. Здесь лишь отметим, что уже известны вещества, задерживающие накопление пигментов старения в клетках мозга и даже вызывающие их "рассасывание". Такие вещества, вероятно, можно будет использовать и как средство профилактики и торможения ранних стадий развития болезни Альцгеймера (например центрофеноксид).

Все изложенное о роли в патогенезе этого заболевания активных форм кислорода, перекисей липидов и связанной с ними нестабильности ДНК позволяет полагать, что антиоксиданты и другие факторы, защищающие ДНК, белоксинтезирующий аппарат и мембраны клеток от разрушения и(или) увеличивающие эффективность их работы, также могут быть использованы для защиты людей не только от преждевременного старения, но и от болезни Альцгеймера. А уже намечающиеся подходы к лечению болезни Альцгеймера можно экстраполировать (или проецировать) при разработке стратегии поиска средств, "смягчающих" симптомы старения центральной нервной системы или задерживающих их развитие. С помощью определенных препаратов (диетического холина в сочетании со стимуляторами метаболиза в нервной ткани), возможно, удастся компенсировать недостаток нейромедиаторов (особенно ацетилхолина) при болезни Альцгеймера и устранить дефекты нейромедиаторов в мозге стареющих людей.

Глава VI
Зависимость продолжительности жизни от генетических факторов

Видовая (максимальная) продолжительность жизни землеройки составляет около двух лет, а продолжительность жизни другого вида млекопитающих – слона – почти в 50 раз больше. Какова причина этих различий? Может быть, дело в массе тела организма? Но человек тоже принадлежит к плацентарным млекопитающим, его масса во много раз меньше массы слона, а видовая продолжительность жизни обоих примерно одинаковая.

Далее, продолжительность жизни лабораторных животных одного вида, но разных линий (у которых не только масса тела, но и почти все морфологические и физиологические показатели практически одинаковы) может различаться почти в 2 раза. Причем такое различие наблюдается даже и тогда, когда животные находятся в фактически одинаковых условиях (в вивариях). Следовательно, в этих случаях различия в продолжительности жизни определяются генетическими факторами. Но это во-первых. Во-вторых, о сильной зависимости продолжительности жизни от генетических факторов свидетельствуют относительно небольшие ее различия у однояйцевых близнецов, несмотря на часто несхожие условия, в которых они оказываются. В пользу этого же говорит и прямая корреляция между продолжительностью жизни родителей и их потомков.

Тот факт, что продолжительность жизни животных, принадлежащих к одному виду, хотя и варьирует, но все же не превышает определенного уровня, характерного для данного вида, может означать одно: этот видовой признак, как и другие, имел эволюционное значение. Начиная с Вейсмана, ряд генетиков и биологов других специальностей, разрабатывавших эволюционное учение, полагали, что эволюция должна идти в сторону сокращения продолжительности жизни. Однако результаты анализа таких изменений у млекопитающих, особенно у приматов, резко противоречат такому заключению. Можно даже сформулировать противоположный вывод: по мере усложнения центральной нервной системы и развития интеллекта в процессе эволюции происходило увеличение продолжительности жизни.

Факты, подтверждающие это, были рассмотрены в первом издании книги. Тогда же были сформулированы и пояснены эволюционные закономерности, позволяющие хотя бы предположительно определить биологические (генетические, молекулярные, клеточные) и физиологические основы долголетия.

Вкратце напомню эти закономерности, прежде чем привести факты, полученные в последнее десятилетие и позволяющие глубже понять некоторые из них. Первая закономерность характеризует морфологические критерии долголетия и состоит в том, что оно тем больше, чем больше относительный вес мозга. Такая закономерность обнаруживается при сравнении животных одного вида, но различных линий или пород (у собак).

Вторая закономерность – обратная корреляция между продолжительностью жизни и скоростью развития организма. Такую корреляцию удается выявить при сравнении животных различных видов, а также разных линий внутри одного вида.

Один из подходов, использованных и в последнее десятилетие для выяснения роли определенных генетических факторов в долголетии, – анализ результатов экспериментов, в которых вели отбор животных по такому признаку, как увеличенная продолжительность жизни. Такого рода исследования были проведены, в частности, на плодовой мушке-дрозофиле (в этих опытах вели отбор производителей с замедленной скоростью реализации репродуктивного потенциала) и нематодах. И их результаты показывают: снижение жизнеспособности организмов с возрастом определяется генетическими факторами, точнее, распространением в популяции таких генов, вредные эффекты которых проявляются в позднем возрасте.

У норвежских чернокапюшонных крыс исследована также корреляция между долголетием отдельных животных и их поведенческими реакциями или динамикой роста. Четкой корреляции между скоростью роста и продолжительностью жизни не было обнаружено; однако было найдено, что чем раньше крысы "набирали" свой максимальный, характерный для данного вида вес, тем меньше была их продолжительность жизни. Наибольшей же она была у животных с высокими показателями уровня неспецифической возбудимости и эмоциональной реактивности.

Хотя мы стремимся вычленить роль в долголетии только генетических факторов (влияние на него внешних факторов будет рассмотрено в следующей главе), уместно сейчас рассказать о следующем исследовании.

Зависимость между скоростью роста и продолжительностью жизни была изучена в эксперименте на дрозофиле путем изменения тремя различными способами количества потребляемой пищи на стадии личинки, а также посредством изменения температуры окружающей среды. Оказалось, что связь между скоростью роста (личинки) и продолжительностью жизни взрослой особи (имаго) описывается уравнением квадратичной параболы с максимумом средней продолжительности жизни при скорости увеличения массы тела, равной 50 мкг в день. Эти данные заставляют уточнить положение о том, что существует однозначная (обратная) зависимость между скоростью роста и продолжительностью жизни. Сопоставляя эти данные с тем, что было сказано о зависимости продолжительности жизни от скорости развития, контролируемой генетическими факторами, мы видим: "искусственное" изменение определенного свойства, связанного с долголетием, отнюдь не эквивалентно естественному изменению, закрепленному эволюцией.

Третья закономерность, а точнее, группа закономерностей, сформулированных в первом издании этой книги, касается устойчивости генома и способности клеток к репарации ДНК. Оказывается, чем больше эта устойчивость (оцениваемая по величине обратной абсолютной скорости мутаций на генном или хромосомном уровне) или больше способность к репарации ДНК (оцениваемая по интенсивности и максимальному уровню репаративного синтеза ДНК), тем больше видовая продолжительность жизни в ряду различных видов млекопитающих, начиная от землеройки и кончая слоном и человеком (см. рис. 7).

В последние годы был выполнен ряд работ с культивируемыми клетками этих организмов и получены факты, подтверждающие прямую связь между способностью к репарации ДНК и. долгожительством. Прежде чем приводить эти факты, ради строгости анализа, особенно необходимого в данном случае, сделаю оговорку. В Японии была выношена работа, данные которой свидетельствовали как будто о том, что такой связи не существует. Но внимательный анализ методики, использованной в этой работе, показал, что здесь имелись погрешности. Это позволяет считать, что результаты данной работы не пошатнули общей закономерности.

Одной из самых интересных является работа американских биогеронтологов Р. Харта и Р. Л. Вэлфорда с сотрудниками, исследовавших способность к эксцизионной репарации ДНК у клеток наших "близких родственников" – приматов. Были изучены клетки обезьян семи видов, существенно различающихся по продолжительности жизни. Причем такую способность определяли у двух различных типов клеток исследованных организмов: у лимфоцитов периферической крови и фибробластов кожи, культивируемых in vitro. В обоих случаях обнаружена прямая корреляция между способностью к репарации ДНК и величиной максимальной (видовой) продолжительности жизни.

В 1985 году другая группа американских авторов (Карол Дж. Масланский и Гарри М. Вилльямс) изучили способность к репарации повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением у гепатоцитов, полученных от пяти видов млекопитающих, различающихся по продолжительности жизни: мышей и сирийских золотистых хомячков (максимальная продолжительность жизни три года), крыс (четыре года), морских свинок (семь лет) и кроликов (13 лет). Определяли два параметра, характеризующих количественно способность популяции клеток к репарации ДНК: долю клеток, участвующих в репаративном синтезе, и его интенсивность. При относительно низких дозах облучения (2,5 и 5 Дж/м²) гепатоциты мышей и крыс обладали меньшей способностью к репарации ДНК, чем гепатоциты морских свинок или кроликов. В соответствии с нашей концепцией американские авторы полагают, что клетки относительно более долгоживущих видов животных обладают и относительно большей способностью к репарации ДНК и, следовательно, процесс старения организмов определяется и накоплением повреждений ДНК.

Также в 1985 году были исследованы видовые особенности ферментных систем, катализирующих не эксцизионную, а одноэтапную репарацию ДНК. Из ферментов, участвующих в такой репарации, наиболее изучена алкилтрансфераза – фермент, осуществляющий перенос алкильных групп с ДНК на свою определенную химическую группу. Но алкилирование макромолекул обычно существенно нарушает их функцию, поэтому в процессе работы трансферазы происходит не только восстановление (залечивание повреждения) ДНК, но и повреждение (а точнее, инактивация) молекулы фермента. Последний совершает своеобразное "самоубийство", спасая свой субстрат – молекулу ДНК.

Так вот, группа ученых в Королевском центре противораковых исследований в Лондоне (Джанет Холл с соавторами) обнаружила: экстракты из печени человека и обезьян в 8-10 раз эффективнее удаляют метальные группы, присоединенные по 6-му кислородному атому гуанина ДНК, чем экстракты из печени крыс.

А в Международном центре по исследованию механизмов канцерогенеза (Лион) Рихард Веклер и Ругеро Монтесано, занимавшиеся изучением способности экстрактов печени различных млекопитающих удалять метальные группы, присоединенные к 4-му кислородному атому дезокситимидина полинуклеотида определенного состава, также пришли к интересным выводам. Предполагается, что такая репарация катализируется специальной метилтрансферазой. Но независимо от механизма репарации примечателен тот факт, что способность тканей катализировать этот процесс уменьшается в ряду: печень человека, обезьяны, печень крысы после частичной гепатэктомии, нормальная печень крысы. Таким образом, снова обнаруживается закономерность: способность к репарации ДНК больше у долгоживущих видов млекопитающих.

Примечательно и следующее обстоятельство. Алкилирование ДНК по кислородному атому ее оснований имеет определяющее значение в мутагенном и канцерогенном действии алкилирующих агентов. И не случайно поэтому именно ведущие научные центры по исследованию механизмов канцерогенеза изучают рассматриваемые ферменты. Но почему ученые в этих центрах заинтересовались видовыми особенностями активностей репарирующих ферментов? Скорее всего, потому, что становится очевидной связь между старением организма и снижением при этом способности его клеток к репарации ДНК, а это снижение все большее число исследователей склонны считать причиной увеличения предрасположенности организма к тяжелым заболеваниям.

Такие закономерности частично объясняют связь между видовой продолжительностью жизни и способностью к репарации ДНК. В отделе молекулярной эпидемиологии одного из ведущих лечебных комплексов Нью-Йорка Рональд Перо с соавторами (1985) изучил активность еще одного фермента, играющего определенную роль в репарации ДНК. Этот фермент – АДФ-рибозил-трансфераза катализирует процесс ковалентного присоединения АДФ-рибозы из НАД к белкам хроматина. Одно из следствий такой реакции – изменение структуры хроматина, регулирующей доступность репарирующих ферментов к поврежденной ДНК, а также активности самих ферментов, участвующих в эксцизионной репарации ДНК. Уже относительно давно показано, что после облучения ионизирующей радиацией активность АДФ-рибозил-трансферазы возрастает. Но оказывается, что среди лейкоцитов 12 видов млекопитающих существует достоверная корреляция между степенью такой активации этого фермента и видовой продолжительностью жизни организма.