Текст книги "Трезвый взгляд на антистарение"
Автор книги: Магомед Хайдаков
сообщить о нарушении
Текущая страница: 3 (всего у книги 5 страниц)
Глава 2 Вопросы
Есть четыре причины, по которым старость считается несчастливой:
во-первых, она препятствует активным занятиям;
Во-вторых, она ослабляет тело;
В-третьих, она лишает нас почти всех физических удовольствий;
В-четвертых, это следующий шаг к смерти …
Маркус Туллиус Цицерон, О преклонном возрасте, 44 до н.э.
2.1 Формулировки старения
Все мы узнаём старение, когда видим его в других, и, тем более, когда наблюдаем его развитие в самих себе. Морщинка здесь и морщинка там, боли в суставах, снижение выносливости, растущая слабость, ухудшение зрения – список можно продолжить до бесконечности. Даже когда наше подсознательное самовосприятие отказывается соответствовать хронологическому возрасту и застревает где-то между двадцати пятью и тридцатью, случайный взгляд в зеркало никогда не упускает возможности показать нам неприятную правду: мы не застрахованы от разрушительного влияния времени и мы резко изменились.
Точное описание врага очень важно, если мы надеемся на победу (孫子, Sun Tzu, The Art of War). Существующие определения старения относительно похожи, и большинство из них намеренно широки. В целом старение описывается как “прогрессирующее ухудшение физиологических функций, присущий возрасту процесс потери жизнеспособности и повышения уязвимости (de Magalhaes). Другие определения являются более специфичными и указывают на конкретные механизмы в качестве основных виновников: “процесс старения – процесс, который генетически детерминирован и модулируется окружающей средой” (MedicineNet).
Если вы знаете врага и знаете себя, вам не нужно бояться результата сотни сражений. Если вы знаете себя, но не знаете врага, за каждую одержанную победу вы также будете терпеть поражение. Если вы не знаете ни врага, ни себя, вы проиграете в каждом бою. Sun Tzu, The Art of War.
Эти определения нацелены на то, чтобы быть всеобъемлющими, и в целом они достаточно правильны, за исключением одного маленького, хотя, по моему мнению, очень важного (для успеха наших усилий по борьбе со старением) упущения. Они не отражают возможность, что процесс старения не обязательно следует одному и тому же рецепту у всех живых существ, даже если большинство компонентов процесса старения универсальны и фенотипические проявления старения практически одинаковы или очень схожи у разных видов.
Как отмечает Сатаро Гото в своем обзоре механизмов старения, “очевидное сходство кривых выживания может указывать на то, что основные механизмы старения являются общими для представленных видов животных. Однако следует отметить, что в базе данных экспрессии генов не было обнаружено общей корреляции регуляции возраста, по крайней мере, между мышами и людьми, и что, следовательно, процессы старения у мышей и людей могут быть фундаментально разными” (Goto S, 2015).
Признание этих различий имеет решающее значение для разработки эффективных мер по борьбе со старением, потому что во всей вселенной интересных вещей, которые можно узнать о старении, мы в действительности озабочены только достоверной информацией о себе. Поэтому я бы перефразировал исходную формулу Магалхаеса, чтобы отразить видоспецифичную реальность процесса старения: старение – это прогрессирующее ухудшение физиологических функций, внутренний возрастной процесс потери жизнеспособности и повышения уязвимости, обусловленный влиянием видоспецифических комбинаций ведущих механизмов
2.2 Относительное значение
Если мы действительно хотим сушественно замедлить наше старение, то нацеливаться на второстепенные или третьестепенные причины, которые приобретут практическое значение только тогда, когда будут нейтрализованы ведущие механизмы, представляется нелогичным. Любой биологический процесс в той или иной степени способствует старению у всех видов, но главный вопрос заключается в том, в какой степени.
Есть множество параметров, которые положительно или отрицательно коррелируют с продолжительностью жизни. Например, существует сильная негативная корреляция между интенсивностью метаболизма и продолжительностью жизни. Интенсивность метаболизма частично определяется размером животного. Высшие животные поддерживают постоянную температуру тела, и количество энергии, необходимое для этой цели, зависит от площади поверхности, излучающей тепло. Более мелкие животные имеют относительно большую поверхность, и для них поддержание постоянной температуры тела энергетически более затратно. Следовательно, исходя из идеи, что количество энергии, которую любое живое существо может потратить в течение жизни, лимитировано, продолжительность жизни маленьких животных должна быть короче.
Способствует ли активность метаболизма старению? Судя по известным соотношениям – определенно. Функционирует ли онa как один из ведущих факторов продолжительности жизни у всех видов? Не обязательно. Внутри больших групп близкородственных животных, разделяющих одни и те же основные приспособления к выживанию (например, млекопитающие), корреляция сильна (Speakman 2005). Но поведение других групп животных противоречит этому предположению и, возможно, указывает на существование механизмов позволяющих обойти ограничения, налагаемые активностью метаболизма.
Например, по сравнению с млекопитающими, птицы тратят гигантское количество энергии на поддержание более высокой температуры тела (105oF или 40oC) и способности летать. Тем не менее, они живут в два-пять раз дольше, чем млекопитающие сопоставимого размера. Это говорит о том, что влияние активности метаболизма на птиц в некоторой степени нейтрализовано, и в их организации есть что-то – никто точно не знает что – что позволяет им щедро тратить энергию и в то же время наслаждаться многократно дольшей продолжительностью жизни.
Аналогичные рассуждения применимы и к окислительному стрессу. Свободнорадикальная теория старения была предложена Денхэмом Харманом в 1956 году (Harman 1956) и с тех пор породила буквально тысячи и тысячи экспериментов и публикаций. По количеству научных последователей, его теорию можно сравнить с крупной религией. Что касается доходов, эта теория привела к появлению отрасли, ежегодно производящей, как минимум, 20 миллиардов долларов.
Теория постулирует, что свободные радикалы (высокореактивные молекулы, образующиеся в ходе нормального аэробного – основанного на кислороде – метаболизма) вызывают повреждение клеток, и что накопление этих повреждений является основным фактором процесса старения. В одной из своих более поздних работ Харман пришел к выводу, что “на основе имеющихся данных вполне разумно ожидать, что продолжительность здоровой жизни может быть увеличена на 5-10 лет или более, если снизить массу тела до уровня, совместимого с хорошим самочувствием, на основе диеты с достаточным содержанием основных питательных веществ в сочетании с минимизацией случайных реакций свободных радикалов в организме” (Harman 1981).
Хотя добавление 5-10 лет звучит как довольно довольно мизерное достижение для “ведущего” фактора (если просто спать на 1 час меньше, мы получим более 3 лет сознательной жизни), необходимо понимать основной контекст этого утверждения – что мы не можем и что нам не следует даже пытаться полностью избавиться от свободных радикалов. Радикалы являются неизбежным побочным продуктом аэробного метаболизма, и, кроме того, они выполняют очень важные регулирующие и сигнальные функции во многих метаболических процессах. Однако, мы можем оптимизировать образ жизни и питание таким образом, чтобы исключить избыток свободных радикалов, вызванный нашими излишествами, и эти меры могут потенциально дать нам еще несколько лет жизни.
Что касается относительной важности, то роль свободных радикалов как детерминанты продолжительности жизни у млекопитающих, включая нас, вероятно, не очень значительна (Perez et al., 2009a, 2009b). В качестве примечания, я хотел бы добавить, что популярность темы окислительного стресса при старении кажется почти классическим примером неверно истолкованного учения Пророка. Каким-то образом, на смену сбалансированному и взвешенному взгляду Хармана пришла убежденность в том, что свободные радикалы являются основной причиной старения. Это отвлекло значительное количество денег и интеллектуальной энергии от исследований старения в альтернативных направлениях.
2.3 Проклятие животных моделей
Для изучения старения (повторяю, чтобы мы главным образом заинтересованы в нас самих) мы используем модельныe животныe по очевидным этическим и логистическим причинам. Эксперименты на животных дают нам возможность изучать биологические процессы инвазивными методами и практически без ограничений. Хотя в целом эти исследования исключительно полезны, они создают дополнительную (и огромную) проблему применимости полученных данных к людям. Одним из основных ограничений, порождённых вынужденным использованием модельных животных, является их изначальная неспособность дать хотя бы какое-либо представление о фактическом участии предполагаемых механизмов в определении скорости физиологического старения и продолжительности жизни человека.
На основании общепринятого постулата, что молекулярные механизмы старения универсальны, эта проблема в значительной степени игнорируется. Отчасти постулат верен, но также верно и то, что ведущие механизмы могут существенно или даже радикально отличаться от вида к виду. Поэтому стратегии продления жизни, которые увеличивают продолжительность жизни у модельных животных, не гарантируют аналогичных результатов у людей. С другой стороны, чтобы проверить эффективность вмешательств против старения у чрезвычайно долгоживущих видов, таких как мы, нам понадобились бы три поколения ученых, и это было бы ужасно непрактично, хотя рано или поздно такие исследования будут неизбежно проведены, оставаясь при этом актом веры без всяких гарантий на успех.
В соответствии с Нюрнбергским кодексом (Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, Кодекс Соединенных Штатов), испытаниям на людях должны предшествовать исследования на животных. К сожалению, несмотря на все меры предосторожности, накопленные экспериментальные данные предоставляют множество примеров критических различий даже между близкородственными животными, которые привели к впечатляющим неудачам (Wall & Shani 2008). Например, противовоспалительный препарат TGN1412 был всесторонне протестирован на двух видах животных (включая обезьян!!). Тем не менее, пре-клинические испытания завершились катастрофой, поскольку у добровольцев, получивших инъекцию препарата, уже через несколько минут произошло прекращение функций многочисленных органов (Attarwala 2010). В целом, всего лишь около 8 % клинических испытаний производят ожидаемые результаты (Mak et al., 2014).
Модельные животные выбираются на основе многих критериев, включая простоту содержания в лаборатории, простоту генетических манипуляций и, прежде всего, удобно короткую продолжительность жизни. Одна из самых популярных моделей – микроскопический непаразитический червь C. elegans. Первоначально выбранный для исследований эмбрионального развития и биологии нейронов, C. elegans также был опробован в качестве модели для изучения процесса старения в 70-х годах (Klass 1977). Эти исследования сыграли важную роль в открытии многих генов и метаболических путей, регулирующих продолжительность жизни. Некоторые из этих открытий (касающиеся главным образом модуляторов метаболизма энергии) с равным успехом нашли применение у высших животных (Kenyon 2011).
Нормальная продолжительность жизни C. elegans составляет около 3 недель. Этот организм состоит в основном из постмитотических (неделящихся) клеток. С точки зрения видовой продолжительности жизни и в свете того, что некоторым человеческим постмитотическим клеткам удается оставаться живыми и здоровыми в течение нескольких десятилетий, C. elegans уступает человеку более чем в тысячу раз. А теперь давайте представим, что нам удалось увеличить продолжительность жизни C. elegans в 100 раз, т.е. примерно до 6 лет. Конечно, это можно было бы считать грандиозным достижением для C. elegans, но по сравнению с фактическим потенциалом продолжительности жизни человеческих клеток, это все равно было бы неудачей.
Например, возраст человеческих нейронов, находящихся в коре головного мозга, был проанализирован на основе снижения содержания изотопа 14C, который был выброшен в атмосферу после испытаний ядерного оружия, которые были прекращены в 1963 году (Spalding et al., 2005). Было установлено, что возраст этих клеток соответствовал хронологическому возрасту донора. Кроме того, весьма вероятно, что большинство модификаций, вызывающих увеличение продолжительности жизни C. elegans, уже были опробованы Природой и были либо использованы у более долгоживущих животных, либо отвержены.
Относительно недавно, Национальный институт старения США создал программу тестирования потенциальных модуляторов старения, которая стала платформой для изучения разнообразных подходов к увеличению продолжительности жизни в строго стандартизированных условиях с использованием единых протоколов в трёх основных центрах для проведения параллельных экспериментов (Warner et al., 2000). С 2004 года ежегодно тестировалось от четырех до шести терапий. Со времени начала этой программы только шесть препаратов оказали положительный эффект на продолжительность жизни мышей, иногда в зависимости от пола, включая аспирин, рапамицин, 17α-эстрадиол, акарбозу, нордигидрогваяретиновую кислоту и протандим (Nadon et al., 2016).
Мыши были выбраны в качестве стандартной модели на основании нескольких критериев, включая их дешевизну и простоту содержания (Warner et al., 2000). Эти соображения сами по себе легко понять, особенно в нынешних финансовых условиях. Тем не менее, возникает вопрос, как такие уступки на стадии планирования могут поставить под угрозу качество получаемых данных и шансы на успех. В поговорке “мы недостаточно богаты, чтобы покупать дешевые вещи” есть доля правды. Если в силу недостаточности ресурсов мы вынуждены сделать дешевый выбор, который, возможно, исключает возможность ощутимого прогресса, в чем смысл всего мероприятия, за исключением блистательных научных карьер, полученной заработной платы и успешно потраченных бюджетных денег?
Помимо уже упомянутых, дополнительные критерии для выбора животной модели включали:
“внешнее соответствие” (external validity) которая объясняется как “актуальность для процесса старения человека”
“сходная реакция на ограничение калорий”, поскольку “ограничение калорий, как единственный проверенный метод увеличения продолжительности жизни, должно оказывать аналогичное влияние на любое полезное (для изучения процесса старения) модельное животное”
сходство старения со старением человека и наличие “множественных причин смерти”.
“Внешнее соответствие” и “сходство со старением человека” – это аспекты одного и того же вопроса, и их следовало бы объединить вместе, хотя, вероятно, было бы интересно проанализировать их по отдельности. Что касается оговорки о “сходстве со старением человека” в силу наличия “множественных причин смерти”, я желаю удачи тем, кто попытается определить множественные причины смерти у C. elegans и плодовых мух, хотя, скорее всего, это говорит не более чем о моём невежестве, потому что специалисты в данной области очевидно различают несколько вариантов.
Я полагаю, что для некоторых животных моделей требование “ сходства с процессом старения человека” удовлетворяется принадлежностью к классу млекопитающих. Это кажется достаточно справедливым, но, тем не менее, этого далеко не достаточно. Между различными представителями млекопитающих существуют фундаментальные различия в физиологии, биохимии и метаболизме, которые приводят к неудачам подавляющего большинства пилотных клинических испытаний, произведённых на основании успешных экспериментов на мышах. Более того, существует значительная вероятность или, скорее, уверенность в том, что многие аспекты старения долгоживущего человека просто отсутствуют у мышей с их 30-кратно меньшей продолжительностью жизни.
Абсолютные цифры тоже имеют значение. Например, одной из замечательных особенностей старения человека является появление клеток с клонально размноженными мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), начиная с четвертого-пятого десятилетия жизни (Kraytsberg et al., 2006). Эти клетки составляют значительную долю всех клеток (до 30%) в почти невозобновляемых тканях пожилых людей, таких как мышцы и мозг (Bua et al., 2006; Kraytsberg et al., 2006). Ясно, что клональная экспансия вредных мутаций в мтДНК важна для старения и продолжительности жизни человека, однако её развитие занимает очень значительное время, недоступное для относительно короткоживущих модельных животных. По сравнению со старым человеческим мозгом, накопление мутаций в мтДНК в мозге старых мышей по меньшей мере в 10 раз ниже (Guo et al., 2010).
Другой пример – сердечно-сосудистые заболевания. В отличие от людей, у мышей не развиваются сердечно-сосудистые патологии из-за различий в липидном обмене. Их кровь практически не содержит атерогенных липопротеинов и у них обычно не развивается атеросклероз (образование бляшек), даже если они питаются диетой с высоким содержанием жиров (LeBoeuf et al., 1983, Paigen et al., 1987). Иными словами, хотя оговорка о “внешнем соответствии” позволяет исключить микроскопических червей и плодовых мух как моделей старения человека (большое спасибо), она все еще остается очень шаткой концепцией даже по отношению к млекопитающим.
Пункт о “сходной реакция на ограничение калорий” интересен сам по себе. Во-первых, было показано, что все рассматриваемые животные реагируют на ограничение калорий, что делает это условие излишним (авторы также сделали соответствующую оговорку). Во-вторых, это похоже на рекламу вакансии официанта на горнолыжном курорте с обязательным требованием уметь пользоваться скафандром для глубоководных погружений. Как реакция на ограничение калорийности должна гарантировать, что успешное вмешательство, связанное или не связанное с энергетическим метаболизмом, будет в равной степени эффективным на человеке? Означает ли это, что есть только один путь к долголетию? Мне интересно о чём думали эти ученые, когда формулировали это условие.
Также любопытно, что критерий относительно короткой продолжительности жизни упоминается снова и снова. Ограничения во времени и деньгах были наиболее вероятными причинами исключения собак и приматов. Кроме того, не стоит забывать, что практически вся экспериментальная биология основана на моделях с использованием мышей и крыс и что гораздо проще и дешевле использовать существующую инфраструктуру. Как бы то ни было, простого альтернативного решения для этой проблемы нет. В том что касается изучения старения, мы повенчаны с мышами и другими короткоживущими и дешёвыми животными просто потому, что прямые экспериментальные исследования на людях являются большим, жирным и пока непреодолимым табу.
Возможно, нашу стратегию нужно пересмотреть. Возможно, нам следует признать, что исследования на животных для подтверждения эффективности антивозрастных терапий могут быть не столь информативными, как мы позволяли себе верить (подробнее в последующих главах). Возможно, в некоторых случаях терапию антистарения можно было бы сформулировать на основании экспериментов на культуре человеческих клеток или органоидов, а затем очень осторожно перейти к относительно краткосрочным клиническим испытаниям, после исключения токсичности.
К настоящeму времени мы располагаем ассортиментом генетически модифицированных мышей, якобы имитирующих различные аспекты процесса старения у людей. К сожалению, многие из этих моделей являются отклонением от естественного процесса старения человека в силу неизбежного и чрезмерного упрощения, а также значительных побочных эффектов. Кроме того, эти модели являются выражением доминирующих представлений о природе старения (которые могут оказаться правильными, хотя, исходя из исторических тенденций, такая вероятность довольно мала).
Суммируя, можно сказать, что хотя вклад основных механизмов старения в процесс старения всех видов неоспорим, старение каждого вида представляет собой уникальную смесь относительных влияний. Следовательно, высока вероятность, что механизмы, являющиеся ведущими детерминантами продолжительности жизни у модельных животных, могут не иметь почти никакого отношения к старению человека, и, наоборот, наши собственные ведущие детерминанты продолжительности жизни могут не играть значительной роли в старении короткоживущих животных. Как показывают результаты клинических испытаний, вероятность успеха терапий против старения, разработанных на основе экспериментов на модельных животных, составляет менее одной десятой. Отрицательные результаты также могут оказаться несущественными, поскольку есть аналогичная или, возможно, даже большая вероятность, что вмешательства, которые не привели к увеличению продолжительности жизни у мышей, могли сработать на человеке. Все это означает, что у прикладной геронтологии есть еще одна проблема и что существующая стратегия поиска эликсира молодости – от модельных животных к человеку – довольно бесперспективна.
