Текст книги "Генетическая лотерея"

Автор книги: авторов Коллектив

Соавторы: Ольга Баловнева
сообщить о нарушении

Текущая страница: 6 (всего у книги 13 страниц)

Все ли раковые заболевания наследственные?

Можно сказать, что все злокачественные опухоли затрагивают ДНК клеток, но далеко не все опухоли возникают вследствие унаследованной генетической мутации, то есть вовсе не являются наследственными.

Наследственные формы рака провоцируются мутациями в генах, которые передались от родителей. Считается, что около 10 % случаев часто встречаемых раковых заболеваний вызваны именно наследственными мутациями, в то время как бóльшая часть – не наследственные формы.

Изменения в генах всегда происходят при превращении здоровой клетки в раковую. В том числе за счет превращения протоонкогенов в онкогены.

Протоонкогены – это гены, которые обычно помогают клеткам расти, регулируют процессы деления клеток и их превращение в клетки конкретных тканей, исправляют ошибки ДНК или дают сигнал клеткам умереть в нужное время.

Когда протоонкоген мутирует (изменяется) или его копий становится слишком много (такое тоже бывает) он становится «плохим» геном, который может постоянно «включаться» или активироваться, когда этого не должно быть в норме. Когда это происходит, клетка выходит из-под контроля, что может привести к раку. Этот плохой ген называется онкогеном. Онкоген дает неверные сигналы клетке, и она может потерять контроль над делением, делиться бесконечно и накапливать в себе новые мутации.

Надо ли проверять всю семью при помощи генетических исследований, если у одного нашли онкоген?

Если у человека с подозрением на наследственный опухолевый синдром, допустим, как у Анджелины Джоли, нашли в ходе генетического тестирования мутацию в гене BRCA1, то поиск той же мутации у близких родственников (родителей, братьев и сестер, детей) может быть важным шагом, так как шанс, что они также ее унаследовали, составляет 50 %.

Знание о мутации поможет врачу составить план профилактических мероприятий, обследований для раннего выявления онкологического заболевания, а семье даст информацию о предположительном наследовании мутации детьми и возможность не передать детям эту мутацию. Такое возможно, если семья примет решение об ЭКО с исследованием эмбрионов на выявленную мутацию (ПГТ-М).

Почему про риски важно узнать заранее?

В зависимости от конкретного наследственного опухолевого синдрома, профилактика и раннее выявление онкологического заболевания может проводиться в разном возрасте. Так, например, при семейном аденоматозном полипозе в толстой кишке образуются наросты – полипы, которые потом могут превратиться в злокачественную опухоль. И уже к 14 годам в среднем может обнаруживаться около десяти полипов, поэтому эндоскопические исследования при мутациях в гене APC показаны даже в детском или подростковом возрасте. Обычно настолько ранние скрининги не применяются при других наследственных онкосиндромах, и рекомендации разработаны для людей старше 18 лет.

Конечно, отдельно выделяют онкологические синдромы, проявляющиеся в раннем детстве, такие как ретинобластома (опухоль сетчатки глаза), но они в относительном меньшинстве по отношению ко всей группе заболеваний.

Поэтому иногда знание о наследственном онкологическом синдроме позволяет разработать план скрининга всей семье, а также позволит при планировании беременности учесть мутацию и снизить риски ее передачи в следующих поколениях, например, с помощью ЭКО с ПГТ-М.

Стоит ли бояться рака? Так ли он страшен?

Серьезные заболевания часто вызывают у людей живые страхи, а рак исторически считается одним из самых страшных заболеваний. В 1940-х годах появился термин «канцерофобия» – невротический страх выявить у себя злокачественное образование при отсутствии медицинских к этому предпосылок, что может привести к хронической тревоге, паническим атакам и даже попыткам суицида.

Чтобы дать максимально объективный ответ на вопрос, стоит ли бояться рака, можно обратиться к исследованию, опубликованному в журнале Psycho-Oncology, где изучали влияние стресса в отношении развития онкологических заболеваний на приверженность обследований для раннего выявления онкологии. Оказалось, что еще с 1960-х годов около 30 % опрошенных жителей США беспокоились о развитии рака, но это не мешало им нормально жить и не влияло на психическое здоровье. Интересно, что настоящий риск развития онкозаболевания и уровень тревоги, который люди часто испытывают насчет обнаружения у себя опухоли, слабо взаимосвязаны между собой. То есть, человек с низким риском рака может ощущать выраженное беспокойство, в то время как другой, с повышенным риском, достаточно спокоен.

Все-таки большинство людей не испытывает выраженной тревоги по отношению к развитию у себя рака, однако около 30 % могут иметь разную степень тревоги – от умеренной до выраженной. Исследования показали, что слишком сильная тревога и практически полное безразличие плохо влияют на приверженность регулярным скринингам для раннего выявления опухолей, в то время как умеренное беспокойство найти у себя рак подталкивало людей проходить необходимые обследования.

Среди групп людей с повышенным риском рака (из-за семейной истории) было гораздо больше приверженных скринингам по сравнению с людьми со средними рисками.

Отсюда можно сделать вывод, что осведомленность о своих рисках, правильное понимание механизмов развития рака, провоцирующих факторах, о возможностях скрининга и лечения может стать мотивацией к обследованиям для раннего выявления заболевания. Поэтому бояться рака можно, но этот страх не должен быть парализующим, а, скорее, быть причиной адекватной тревоги за свое здоровье и побуждать к заботе о себе.

Для примера есть средние данные по риску развития рака в течение жизни для мужчин и женщин. Согласно данным Американского онкологического общества, 1 из 3 женщин в течение жизни столкнется с онкологическим заболеванием. У 1 из 8 будет рак молочной железы, у 1 из 17 – рак легких, а у 1 из 35 – рак толстой кишки. У мужчин риск рака выше, и каждый второй столкнется с диагнозом в течение жизни, где самый высокий риск 1 из 8 развития рака простаты, 1 из 16 – риск рака легких, и 1:24 – риск развития колоректального рака.

Чтобы оценить свой риск рака и узнать о необходимых обследованиях, можно воспользоваться бесплатным валидированным опросником Фонда «Не напрасно» https://screen.nenaprasno.ru/

Что вызывает рак – наследственность или образ жизни?

Рак может развиться за счет генетики, из-за внешних факторов, начиная от экологических проблем и заканчивая скрытыми угрозами нашей повседневной жизни, а также из-за сочетания обоих факторов.

Генетические причины развития рака – это примерно десятая часть всех случаев диагностированных злокачественных опухолей. Рак молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, эндометрия (внутренней выстилки матки), поджелудочной железы и меланомы чаще других имеют генетическую причину в виде мутаций, которые человек унаследовал от кого-то из родителей. Существует несколько десятков хорошо изученных наследственных опухолевых синдромов, узнать о которых можно, пройдя генетические исследования самому или проверив старшего родственника с необычно ранней онкологией.

Интересно, что изменения в наборе хромосом, такие как синдром Дауна, также повышают риск развития некоторых видов рака: острого лейкоза, герминогенных опухолей с источником в виде зародышевой клетки, опухолей яичка и сетчатки глаза. Наоборот, есть некоторые опухоли, которые появляются лишь в исключительных случаях при этом синдроме, например, рак молочной железы, рак предстательной железы, медуллобластома, нейробластома и эмбриональный рак почки. Пока до конца не понятны механизмы, по которым риски одних опухолей выше, а других – ниже при синдроме Дауна. Но знание о рисках позволяет составить план обследований для раннего выявления злокачественного процесса.

Помимо генетики, большую роль играют внешние – негенетические факторы. Часть из них может быть хорошо знакома даже не врачу: ультрафиолет, курение, радиация. Однако есть еще ряд инфекций, которые влияют на риск развития рака, где самый известный возбудитель – это Helicobacter pylori, он повышает риск рака желудка.

Вирусы также способны спровоцировать онкологические заболевания: вирус папилломы человека может привести к опухолям головы и шеи, к раку шейки матки, анального отверстия, вирус Эпштейн-Барр – к опухолям носоглотки, вирус гепатита В и С – к раку печени.

Некоторые паразиты также могут привести к раку. Schistosoma haematobium вызывает хроническое воспаление и замещение клеток мочевого пузыря соединительной тканью, что может привести к раку. Инфицирование происходит при контакте с кожей, если человек находится в пресном водоеме, зараженном шистостомами. Эта инфекция широко распространена на африканском континенте, с меньшими очагами на Ближнем Востоке, в Турции и Индии. Opisthorchis sinensis связывают с раком поджелудочной железы и желчных протоков. Инфицироваться можно, если употреблять в пищу пресноводную рыбу без достаточной термической обработки (недоваренная, недожаренная или сырая).

Некоторые вещества, потребляемые с пищей, могут увеличить риск развития рака. Например, диета с высоким содержанием жиров связана с повышенным риском рака толстой кишки, молочной железы и рака простаты. Регулярное употребление алкоголя повышает риск развития опухолей головы и шеи и рака пищевода. Диета с высоким содержанием копченых и маринованных продуктов или мяса, приготовленного при высокой температуре, увеличивает риск развития рака желудка. Люди с избыточным весом или ожирением имеют более высокий риск развития многих видов рака, особенно рака молочной железы, эндометрия, толстой кишки, почек и пищевода.

Также хроническое воспаление кожи, легких, желудочно-кишечного тракта или щитовидной железы может предрасполагать к развитию рака. Например, люди с длительно текущим воспалительным заболеванием кишечника (язвенным колитом) имеют повышенный риск развития рака толстой кишки.

Есть еще один фактор, повышающий риск рака пищевода, – это регулярное употребление очень горячих напитков (выше 65 градусов по Цельсию), особенно в сочетании с курением и употреблением алкоголя.

С учетом всех рисковых факторов уже разработаны специальные опросники, которыми пользуются врачи для оценки риска рака в зависимости от генетики и внешних, негенетических факторов. Поэтому при желании уточнить свои риски лучшим решением будет обратиться к специалисту.

Почему иногда рак не наступает, даже если есть поломка в гене, отвечающем за рак?

Рак – это группа заболеваний, связанных с аномальным ростом и делением клеток различных тканей. Рак всегда связан с генетикой, так как во всех случаях нарушение роста и деления клеток вызывается приобретенными генетическими нарушениями (чаще) – соматическими мутациями в отдельных клетках или унаследованными от родителей (реже). В отличие от унаследованных мутаций, соматические специфичны для одной или нескольких клеток и могут вызываться химическими и физическими факторами: радиацией, приемом некоторых лекарственных веществ и т. п. Соматические мутации постоянно возникают в клетках каждого человека на протяжении жизни, и эти клетки могут быть быстро уничтожены иммунной системой или апоптозом – направленной гибелью, запускаемой изнутри клетки при нарушении ее функционирования. Здесь нужно подчеркнуть, что любые процессы клетки контролируются механизмами, заложенными в генах, в том числе процессы самоконтроля при росте и делении, процессы контроля репликации ДНК и апоптоз. Нарушение функций генов, ответственных за контроль функционирования систем клетки, может привести к ее неуправляемому росту и делению, приводя к развитию новообразований.

Чтобы лучше разобраться в том, чем же отличается раковая клетка от здоровой, нужно обратиться к ключевым признакам рака:

1. Раковая клетка поддерживает свое деление, то есть постоянно получает сигналы о необходимости делиться через белки-рецепторы факторов роста. Эти сигналы она может произвести сама, либо стимулировать клетки вокруг для того, чтобы они давали такие сигналы.

2. Раковая клетка способна уклоняться от ингибиторов роста клетки – специальных белков, которые способны остановить рост и деление клетки в случае обнаружения нарушений либо вызвать ее апоптоз (белки RB, p53).

3. Раковая клетка способна уклоняться от программы апоптоза – запрограммированной гибели клеток, использующей множество белков в виде каскада реакций (TNF, TNFR).

4. Иммортализация раковой клетки (или фактическое «бессмертие») вследствие появления возможности удлинять теломеры – ограниченный ресурс в здоровой клетке, не позволяющий ей делиться бесконечно и расходующийся при каждом делении.

5. Раковые клетки способны провоцировать рост кровеносных сосудов для снабжения питанием (белки VEGF, VEGFR, FGF).

6. В раковых клетках происходит эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) – процесс, свойственный эмбриональным клеткам и необходимый на некоторых этапах развития плода. EMT координируется определенными белками (Snail, Slug, Twist и другими) и дает возможность неподвижной клетке стать подвижной с последующей ее миграцией в другие органы и ткани организма.

7. Раковая клетка использует отличный от здоровых клеток механизм получения энергии, который не требует кислорода, но требует большого количества глюкозы как топлива. Для этого на поверхности раковых клеток содержится огромное количество белков-транспортеров глюкозы GLUT1.

8. Раковые клетки способны уклоняться от иммунной системы через продукцию иммуносупрессоров (TGFβ) или других факторов, опосредующих снижение локального иммунного ответа.

Появление всех этих признаков и перерождение клетки зачастую не связано с одним единственным геном и какой-либо поломкой в нем. Необходимо выполнение ряда условий, способствующих возникновению мутаций с высокой частотой в одной или нескольких клетках – так называемая геномная нестабильность (genomic instability). В свою очередь геномная нестабильность может быть вызвана мутациями в генах, осуществляющих напрямую или опосредованно контроль репликации ДНК. Постоянное воспаление также является достаточным условием для перерождения клеток.

В целом, все задействованные в развитии рака гены можно разделить на две категории: онкосупрессоры и протоонкогены. К онкосупрессорам относятся гены, которые в нормальном (немутированном) состоянии занимаются контролем клеточного цикла и/или способны остановить рост и деление клетки.

К протоонкогенам относятся гены, которые в немутированном состоянии стимулируют деление и рост клетки, а в случае приобретения определенных мутаций провоцируют неограниченный рост и перерождение.

Нужно понимать, что продукты этих генов в здоровой клетке находятся в сложном равновесии, и нарушение работы одного гена не всегда и не сразу может привести к развитию рака. Некоторые гены компенсируют друг друга, некоторые проводят последовательные проверки таким образом, что при «поломке» одного из «контролеров» ошибку обнаружит следующий.

Более того, способствующие развитию рака условия и внутриклеточные поломки зачастую имеют накопительный эффект, и по отдельности они не могут привести к перерождению клетки. В то же время ожидание нужного момента и накопления требуемых условий может закончиться гибелью клетки вследствие различных причин, не давая ей возможность стать раковой.

Однако есть группа наследственных онкологических синдромов, где всего одна мутация гена значительно повышает риск развития рака. Типичным примером являются мутации генов BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют белки из комплекса обнаружения и устранения повреждений ДНК и работают в основном в эстроген-чувствительных тканях, клетки которых усиливают деление при воздействии эстрогена и повышают свою выживаемость. Увеличение скорости деления и выживаемости клеток совместно с нарушениями работы «контролера» – BRCA1 или BRCA2 – способствует накоплению мутаций в геноме клеток, рано или поздно одна из которых может затронуть онкосупрессоры и другие протоонкогены и вызвать перерождение клеток.

Отсутствие признаков процесса ракового перерождения в тканях организма при обнаружении онкогенных мутаций, к сожалению, в большинстве случаев является временной стадией накопления необходимых генетических изменений в нужных участках генома, без которых клетка не может выйти из-под контроля. Длительность этой стадии – это вопрос времени и случайности мутационного процесса. К счастью, для многих видов рака человечеству известен механизм перерождения клеток и способы влиять на этот механизм. Обнаружение определенных мутаций в протоонкогенах и онкосупрессорах требует внимательного и осознанного отношения к наблюдениям за собой и медицинским обследованиям, так как позволяет вовремя начать терапию и не упустить жизненно важное время на лечение.

Глава 4
Внешность и генетика

Можно ли определить, какие глаза будут у ребенка?

Давайте вспомним любимый многими школьный курс биологии, который включал в себя немного генетики.

Итак, классическая школьная задача:

Гетерозиготный (несущий два различных аллеля одного и того же гена) кареглазый мужчина женился на голубоглазой женщине. Какой цвет глаз будет у их детей?

Классическое школьное решение:

Определим генотипы родителей. Так как голубые глаза – рецессивный признак, обозначим аллель, отвечающий за голубой цвет, глаз как b. Тогда доминантный аллель карего цвета глаз обозначим как B. Генотип гетерозиготного отца – Bb, а так как мать голубоглаза, следовательно, она гомозиготна по рецессивному признаку и имеет генотип аа. Отсюда имеем, что организм отца производит два типа гамет: B и b, а организм матери один тип гамет – b. Так как ребенок получит по одной гамете от каждого родителя, вероятность рождения детей как с карими, так и с голубыми глазами составит 50 % (рис. 11).

Рис. 11. Наследование цвета глаз.

Казалось бы, все просто, не так ли? Но если задуматься, возникает множество вопросов. Почему цвета глаз в задачах всегда карий и голубой? Почему в жизни у голубоглазых родителей может родиться кареглазый ребенок? И в конце концов, почему кто-то родился с голубыми глазами, а потом оказался кареглазым?

Давайте попробуем разобраться, от чего вообще зависит цвет глаз и почему не всегда совпадают ожидание и реальность.

Что вообще такое цвет глаз?

Под цветом глаз мы обычно понимаем окраску радужки – передней части сосудистой оболочки глаз, в состав которой входят пигментные клетки меланоциты. Меланоциты содержат коричневый пигмент меланин. Что интересно, меланин является основным пигментом, придающим радужке цвет, однако диапазоны цвета глаз включают различные оттенки коричневого, орехового, зеленого, голубого, серого и, в редких случаях, фиолетового и красного. Что же тогда придает радужке эти цвета? Преимущественно тот самый коричневый меланин.

В зависимости от концентрации меланина и его распределения цвет глаз меняется. Это называется «структурной окраской», которая также объясняет расцветку хвоста павлина: он на самом деле тоже полностью окрашен коричневым пигментом.

Когда свет проходит через значительное количество меланина, бóльшая часть видимого света поглощается, а то немногое, что отражается обратно, кажется коричневым. Это же явление – причина того, что зрачок кажется черным: весь видимый свет поглощается сетчаткой.

По мере того, как в клетках уменьшается количество меланина, поглощающего бóльшую часть видимого спектра, цвет глаз светлеет. Красные и фиолетовые глаза возникают из-за недостатка пигмента. Красный цвет является отражением кровеносных сосудов глаза. А когда пигмента слишком мало для получения насыщенного голубого цвета, красный цвет кровеносных сосудов взаимодействует с небольшим количеством голубого, создавая фиолетовый цвет.

У обладателей зеленых и желтых глаз в формировании цвета также принимает участие желтоватый пигмент липохром. То есть на самом деле зеленые глаза – это, по сути, смешение голубого и желтого цветов.

Цвет глаз и генетика

Долгое время ученые действительно считали, что цвет глаз – это простой признак (как в школьных задачах), однако уже довольно давно появились опровергающие эту теорию факты. Пример, явно выходящий за границы стандартного понимания принципов наследования цвета глаз, был опубликован в 1952 году, когда у двух родителей с альбинизмом родились дети с нормально пигментированной радужкой. Возможно, причиной послужило то, что у одного родителя альбинизм был вызван мутациями в гене ОСА1, а у другого – в гене ОСА2.

С тех пор прошло много времени, и уже известно более десятка различных генов, так или иначе связанных с выработкой, транспортировкой и хранением меланина и отвечающих за цвет глаз. При этом основное влияние оказывают два соседних гена, расположенные на хромосоме 15: OCA2 (его еще иногда называют геном голубых глаз) и HERC2. Белок, который кодируется геном OCA2, называется полипептид P. Он участвует в транспорте тирозина (предшественника меланина) в меланосомы, представляющие собой клеточные структуры, которые производят и хранят меланин. Таким образом, полипептид P играет важную роль в количестве и качестве меланина, присутствующего в радужной оболочке. Несколько распространенных вариаций гена ОСА2 снижают количество продуцируемого функционального полипептида Р. Если полипептида P мало, это означает, что в радужной оболочке присутствует меньше меланина, что приводит к голубым глазам вместо карих у людей с полиморфизмом этого гена.

Область соседнего гена HERC2 содержит сегмент ДНК, который контролирует активность гена OCA2, «включая» или «выключая» его по мере необходимости. Было показано, что по крайней мере одна вариация в этой области гена HERC2 (rs12913832) снижает работу гена OCA2, что приводит к уменьшению количества меланина в радужной оболочке и более светлому цвету глаз. Другие гены влияют на цвет глаз в меньшей степени, однако их комплексное взаимодействие приводит к такому большому разнообразию цветов.

Почему у некоторых младенцев цвет глаз со временем меняется?

Существует популярный миф, гласящий: «Все младенцы рождаются с голубыми глазами«. На самом деле это, конечно, не так, однако миф возник не на пустом месте. У некоторых людей действительно изменения в выработке меланина в первые годы жизни могут привести к изменению цвета радужной оболочки на более темный (например, от голубого к карему или серому). Чаще всего это происходит у людей европейского происхождения.

Факторы внешней среды

Иногда цвет глаз может измениться в течение жизни. Это связано с заболеваниями. Изменения цвета радужки могут свидетельствовать о таких патологиях, как нейрофиброматоз, синдром Дауна, простой герпес, синдром дисперсии пигмента, альбинизм или меланома радужки. Травмы глаз также могут повлиять на расширение зрачка и пигментацию радужной оболочки. Вспомните Дэвида Боуи – его левый глаз был поврежден во время драки, вследствие чего зрачок постоянно оставался расширенным и глаз выглядел темнее.

А теперь ответим на вопрос, можно ли определить, какого цвета глаза будут у ребенка, протестировав родителей?

Абсолютно точно сделать это пока нельзя. Как мы знаем, ребенок наследует половину генетической информации о цвете глаз от одного родителя и половину от другого родителя, при этом способ взаимодействия полученных генов играет роль в определении цвета глаз, поэтому в настоящий момент на сто процентов сказать, каким будет цвет глаз, невозможно. Хотя, к примеру, голубой цвет глаз достаточно строго предсказывается вариантом rs12913832 рядом с геном ОСА2, а вот промежуточные цвета глаз, такие как ореховый и зеленый, предсказать намного сложнее.

Не прибегая к генетическим тестам, можно попробовать предположить, какой цвет глаз будет у ребенка, исходя из данных о родственниках. Вот, например, что пишет Американская академия педиатрии:

• У двух голубоглазых родителей, скорее всего, будет голубоглазый ребенок, но это не гарантировано.

• У двух кареглазых родителей, скорее всего, будет кареглазый ребенок. Если у кого-то из бабушек и дедушек голубые глаза, шансы родить ребенка с голубыми глазами немного увеличиваются.

• У двух зеленоглазых родителей, скорее всего, родится зеленоглазый ребенок, хотя бывают и исключения.

• Если у одного родителя карие глаза, а у другого голубые, шансы родить кареглазого или голубоглазого ребенка примерно равны.

Можно ли намеренно изменить цвет глаз? А выбрать его заранее для своего ребенка?

Возможно, некоторые задумывались, а есть ли средство для получения цвета мечты. К примеру, можно ли употребить что-то вроде пряности из мира «Дюны» Фрэнка Герберта и стать синеглазым? Что ж, специальной таблетки, дающей такую возможность, нет, однако существуют хирургические методики. К ним относятся имплантация искусственной радужной оболочки и лазерная коррекция цвета глаз.

Операция по имплантации радужки была впервые разработана для лечения травматических повреждений глаз и некоторых заболеваний. К ним относятся аниридия (полное отсутствие радужной оболочки) и колобома (отсутствие части радужной оболочки). Во время этой процедуры врач делает небольшой разрез в роговице и вставляет искусственную радужную оболочку на силиконовой основе, сложенную так, чтобы она помещалась в разрез. Затем он разворачивают искусственную радужную оболочку под роговицей, чтобы она закрывала естественную радужную оболочку. Несмотря на изначальные медицинские цели методики, многие люди решаются на эту операцию для изменения цвета глаз. Однако медицинское сообщество не рекомендует подобную практику, так как последствия не были до конца изучены и пока нет долгосрочных гарантий ее эффективности и безопасности.

Лазерная коррекция цвета проводится только на карих глазах при помощи низкоэнергетического лазера. Этот лазер удаляет пигмент из стромы – верхнего слоя радужной оболочки, при этом карий цвет меняется на голубой. Методика еще не доступна широкой общественности, так как проходит клинические испытания.

Что касается выбора цвета глаз для будущего ребенка, то теоретически это возможно, но этическая сторона вопроса, вероятно, не даст развиваться этому направлению.