Текст книги "Генетическая лотерея"

Автор книги: авторов Коллектив

Соавторы: Ольга Баловнева
сообщить о нарушении

Текущая страница: 11 (всего у книги 13 страниц)

Всегда ли наследуется болезнь Паркинсона?

Аюрведический медицинский трактат X века до н. э. впервые описывает заболевание, которое характеризуется дрожанием конечностей (тремором), отсутствием движения, слюнотечением, т. е. симптомами, характерными для болезни Паркинсона. Что интересно, лечить его предлагали растением из рода мукуна из семейства бобовых, богатого леводопой, веществом, на основании которого созданы основные современные препараты для лечения болезни Паркинсона. А в 1817 году британский аптекарь Джеймс Паркинсон описал основные симптомы болезни в своем эссе о параличе дрожания, в честь него болезнь Паркинсона и получила свое название.

Что же такое болезнь Паркинсона в современном представлении?

Болезнь Паркинсона – заболевание, связанное с разрушением клеток нервной системы, при котором развиваются гипокинезия (снижение двигательной активности) с мышечной ригидностью (повышенный тонус мышц, затрудняющий движение), тремор и постуральная неустойчивость(затруднение в удержании равновесия в определенной позе или при смене позы).

При болезни Паркинсона происходит снижение численности нейронов, синтезирующих вещество дофамин (участвует в процессах мышления, регуляции эмоций и двигательной активности), в компактной части черной субстанции (структура среднего мозга) и полосатом теле (структура конечного мозга), а также избыточное накопление белка в нервных клетках (такие скопления белка имеют название тельца Леви). Первые симптомы болезни появляются, когда численность нейронов компактной части черной субстанции снижается более чем на 50 %.

Передается ли болезнь Паркинсона по наследству?

Согласно современным представлениям, только около 5–7 % случаев болезни Паркинсона являются наследственными формами. В зависимости от локализации мутации заболевание может передаваться как по аутосомно-доминантному типу наследования (когда от 50 до 100 % потомства будут поражены БП), так и по аутосомно-рецессивному типу наследования (когда для передачи заболевания потомству мутантный ген должен быть у обоих родителей). По аутосомно-доминантному типу передаются мутации в следующих генах: ген LRRK2 (отвечает за выработку фермента киназа-2, избыточная выработка которого приводит к разрушению клеток головного мозга), ген VPS35. По аутосомно-рецессивному типу передаются мутации в следующих генах: PINK1, Parkin.

Почему частота возникновения заболевания увеличивается с возрастом?

Действительно, болезнь Паркинсона наиболее часто развивается в возрасте 60–65 лет, хотя в 5–10 % случаев заболевание проявляется в возрасте до 40 лет. Это связано с тем, что с возрастом повреждение генетического материала под воздействием радиации, ультрафиолетового излучения, различных вредных химических веществ становится максимальным и выражается в появлении различных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона. Это подтверждает и мультицентровое исследование, опубликованное в журнале Lancet, в котором говорится о том, что мутация G2019S в гене LRRK2 может встречаться у 100 % населения в возрасте 80 лет. Мутации в генах SNCA, DJ1, PARKIN ответственны за раннее развитие болезни Паркинсона, что объясняет, почему у некоторых пациентов заболевание встречается в возрасте моложе 40 лет. При мутации в гене PARKIN заболевание часто развивается даже в возрасте до 30 лет.

Влияет ли генетика на то, какие конкретно симптомы заболевания разовьются у того или иного пациента?

Да, клинические проявления болезни Паркинсона зависят от конкретной мутации. Так, для мутации G2019S в гене LRRK2 более характерно развитие постуральной неустойчивости, гипокинезии, снижения обоняния, депрессии, при этом мышление и память у пациентов с данной мутации сохранены на высоком уровне. Для мутации в гене SNCA характерно более частое возникновение тремора и развитие депрессии. Для мутации в гене PARKIN более характерно развитие тремора, чем гипокинезии и мышечной ригидности, а также снижение обоняния и проявление таких редких симптомов, как ретропульсия (отклонение назад в начале ходьбы), застывание при ходьбе, дистония (мышечный спазм) стоп. Мышление и память у пациентов с данной мутацией не снижены. Для мутации в гене PINK1 характерны дистония, снижение обоняния, тревога и депрессия. Для мутации в гене GBA характерны гипокинезия и мышечная ригидность, снижение памяти и мышления.

Влияет ли генетика при болезни Паркинсона на тяжесть заболевания?

Безусловно. В мультцентровом исследовании указано, что мутация G2385R в гене LRRK2 приводит к более тяжелому течению заболевания, чем мутация G2019S. Мутация в гене GBA характеризуется быстрым прогрессированием заболевания.

Связана ли генетически болезнь Паркинсона с какими-либо другими заболеваниями?

Ген GBA ответственен как за развитие болезни Гоше (болезнь накопления, характеризующаяся отложением глюкоцереброзида в таких органах, как селезенка, печень, почки, легкие, мозг и костный мозг и проявляющаяся увеличением печени, селезенки, болями в костях в детском возрасте), так и болезни Паркинсона. И на самом деле, болезнь Паркинсона встречается при болезни Гоше значительно чаще.

Влияет ли генетика на эффективность лечения при болезни Паркинсона?

Как уже упоминалось выше, болезнь Паркинсона лечится препаратами на основе леводопы, предшественника дофамина, дефицит которого как раз и приводит к развитию заболевания. Не для всех пациентов лечение одинаково эффективно, это зависит и от того, какая конкретно мутация привела к болезни. Так, для мутации G2019S в гене LRRK2, для мутаций в генах SNCA, DJ1 характерен хороший ответ на терапию леводопой. Для пациентов с мутацией в гене Parkin терапия леводопой эффективна, но не на длительный период. При мутации в гене PINK1 и гене GBA терапия леводопой неэффективна.

Таким образом, в развитии и особенностях течения болезни Паркинсона, безусловно, играет роль генетический фактор, однако мутации обнаружены у незначительного количества пациентов с БП, остальные случаи рассматриваются как идиопатические, то есть возникающие спонтанно.

Перспективным является подбор лечения на основании генетических мутаций.

Всегда ли наследуется шизофрения? А психопатия?

Шизофрения – одна из самых первых болезней, обнаруженных врачами. Впервые ее симптомы описали древние египтяне в «папирусе Эберса» – своеобразной медицинской энциклопедии. Вплоть до XVIII века практически во всем мире шизофрении приписывали демоническое происхождение и пытались лечить ее магически-религиозными методами, травяными таблетками, клизмами и заковыванием в цепи. На сегодняшний день наука далеко продвинулась в области изучения шизофрении, в том числе и генетика.

Шизофрения – изнуряющее психическое заболевание, характеризующееся наличием таких симптомов, как ложные воспоминания (происходит смешение прошлого и настоящего, а также реальных и вымышленных событий), галлюцинации и бред. В основе развития заболевания лежат изменения в головном мозге как на уровне нарушения выработки определенных химических веществ, так и на уровне изменения структуры головного мозга, в частности, уменьшения количества серого вещества головного мозга и уменьшения количества контактов, обеспечивающих связь между нейронами.

Передается ли шизофрения по наследству?

Генетическая наследуемость шизофрении по одним данным составляет 61 %, по другим – 80 %, то есть только 20–40 % в развитии шизофрении отводится факторам окружающей среды, за остальные риски отвечает генетика. По данным на 2018 год, выявлено 145 участков в генах, мутации в которых ответственны за развитие шизофрении, а в исследовании от 2021 года уже идет речь о 260 генах. Наиболее часто при шизофрении встречается мутация в гене FMRP. Белок FMRP, который кодируется данным геном, отвечает за работу синапсов, обеспечивающих связь между клетками головного мозга.

Какой основной механизм развития шизофрении? И какова в этом роль генетики?

По современным представлениям основным механизмом развития шизофрении являются повышение уровня дофамина и снижение уровня глутамата. Считается, что именно повышение уровня дофамина, в норме обеспечивающее человеку ощущение удовлетворенности, приводит к появлению у больных людей галлюцинаций и бреда, в связи с чем современные препараты для лечения шизофрении (нейролептики) как раз блокируют действие дофамина. Другое исследование также демонстрирует снижение при шизофрении уровня гамма-аминомасляной кислоты, которая оказывает тормозящее (успокаивающее) действие, а также способствует улучшению кровоснабжения и поддержанию энергетических процессов в головном мозге.

Генетические исследования показали, что мутации в гене DRD2, который отвечает за уровень дофамина, и генах GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1, ELFN1, ответственный за уровень глутамата, часто встречаются при шизофрении. Мутация в гене COMT (кодирует фермент, который участвует в разрушении дофамина и производных дофамина – норадреналина, адреналина) повышает риск развития шизофрении в 25 раз. Ген DTNBP1, кодирующий синтез белка дисбиндина, также играет роль в развитии шизофрении. Показано, что снижение уровня данного белка в нейронах приводит к усилению действия дофамина.

Мы упомянули выше, что при шизофрении меняется и сама структура головного мозга, и генетика это подтверждает. Исследование на рыбках показало, что мутации в генах BCL1 1B и FOXG1 приводят к меньшим размерам переднего мозга. Также было обнаружено, что снижение количества контактов, обеспечивающих связь между нейронами головного мозга, связано с развитием шизофрении.

В настоящее время продолжают изучаться следующие теории развития шизофрении:

• Дефицит микроэлементов. Изучается роль гена SLC39A8, который обеспечивает транспорт марганца и цинка, дефицит которых может приводить к тяжелым нарушениям работы нервной системы.

• Иммунная теория. Изучается роль генов, отвечающих за работу В-лимфоцитов (клеток иммунной системы), за синтез одного из видов комплемента – С4 (компонент врожденной иммунной системы), в развитии шизофрении. В настоящее время доказана роль генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) как в развитии шизофрении, так и в регуляции работы иммунной системы.

Можно ли с помощью генетики оценить эффективность лечения шизофрении?

По результатам анализа SNP (однонуклеотидных полиморфизмов, иначе говоря легких мутаций) можно предположить эффективность лечения шизофрении. Так, полиморфизмы rs165599, rs1801028 в генах, отвечающих за действие дофамина, связаны с лучшей эффективностью лечения нейролептиками. Полиморфизм rs4680 связан с неэффективностью лечения. Если эти знания будут внедрены в широкую практику, врачам будет намного проще лечить пациентов с шизофренией.

Что такое психопатия?

Психопатия – это расстройство эмоциональной (от повышенной чувствительности до равнодушия ко всему, неустойчивость настроения) и волевой (импульсивность, внезапные неконтролируемые побуждения к каким-либо действиям) сферы личности. Для страдающих психопатией характерна повышенная возбудимость, агрессивность по отношению к окружающим, могут даже наблюдаться попытки самоубийства. Психопатия встречается у 1 % населения и у 50 % преступников, то есть психопатическое расстройство личности является важной причиной совершения человеком преступлений.

Передается ли психопатия генетически?

В формировании определенных психопатических черт играют роль генетические факторы. По данным некоторых исследований, наследуемость психопатии составляет до 50 %. Таким образом, генетические факторы и факторы окружающей среды в равной степени влияют на формирование психопатической личности. То есть несколько исследований подтверждают, что в формировании психопатии играют роль как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Каков механизм формирования психопатии и какова роль генетики?

За агрессивное поведение по отношению к окружающим отвечает повышенное содержание в головном мозге таких веществ, как серотонин, адреналин и норадреналин. Серотонин при нормальном его содержании обеспечивает нам хорошее настроение, а норадреналин и адреналин помогают организму реагировать на стресс, однако в избытке они могут приводить к агрессивности. По данным одного исследования, ген моноаминоксидазы А (MAOA), фермента, обеспечивающего разрушение серотонина, адреналина и норадреналина, связан с агрессивным поведением.

Снижение уровня окситоцина может приводить к отсутствию доброты и сочувствия у пациентов с психопатией. Окситоцин известен как успокаивающее, противотревожное, приносящее чувство удовлетворения вещество. Кормящим грудью мамам окситоцин помогает вырабатывать молоко и, видимо, не сойти с ума от бессонных ночей и сильно изменившихся условий их жизни. Полиморфизм rs53576 на гене рецептора окситоцина связан с формированием психопатических черт. Вариант АА приводит к меньшей эмпатии (сопереживанию другим) и более частому проявлению психопатии. Вариант GG связан с более низкими общими показателями психопатии и аффективных (эмоциональных) расстройств. Полиморфизм rs3796863 в варианте GG приводит к более частому развитию психопатии.

Характер человека напрямую связан с генами?

Все, наверное, не раз слышали о существовании четырех типов темперамента – холерик (подвижный, порывистый, вспыльчивый), сангвиник (энергичный, жизнерадостный, хорошо приспособляемый), флегматик (спокойный, медлительный, уравновешенный) и меланхолик (чувствительный, застенчивый, обидчивый, тревожный). Эту классификацию разработал еще в IV веке до н. э. Гиппократ, но она актуальна и по сей день, однако в результате генетических исследований были выделены новые типы темперамента, о чем мы поговорим дальше.

А в чем отличие темперамента от характера?

Темперамент есть у человека с самого рождения, получается, даже у новорожденного, и определяет особенности автоматического, спонтанного поведения в какой-то ситуации, определяет скорость течения психических процессов, устойчивость эмоциональной сферы, степень волевого усилия. Темперамент относится к врожденным биологическим предрасположенностям, то есть определяется генетически.

Характер определяет поведение человека в обществе, прежде всего его моральные качества, этические нормы, принципы. Получается, что если темперамент – это биологическая черта, то характер – это социальная черта, формирующаяся в процессе жизни человека и его взаимодействия в социуме.

Если характер формируется в процессе жизни человека, получается, что он не предопределен генетически?

Структура личности сложна и остается неопределенной, вероятнее всего, многие гены влияют на каждую черту характера, и каждый ген влияет на многие черты характера. Исследования близнецов показывают, что от 30 % до 60 % черт характера имеют генетическое происхождение. Наследуемость характера составила 57 %, по данным исследования Igor Zwir.

В исследовании Igor Zwir было идентифицировано 66 наборов SNP (однонуклеотидных полиморфизмов – проще говоря, «вариантов генов»), связанных с характером и темпераментом. Четырнадцать наборов SNP были связаны как с характером, так и с темпераментом. Еще 24 набора SNP были напрямую связаны с характером и косвенно с темпераментом. Еще 28 наборов SNP были напрямую связаны с темпераментом и косвенно с характером.

Какие новые типы темперамента открыты по результатам генетических исследований?

В трех крупных независимых исследованиях общегеномных ассоциаций, проведенных в Финляндии, Германии и Корее, было выделено три типа темперамента:

• эмоциональный (поступки обусловлены привычками и эмоциями);

• организованный (высокий уровень самоконтроля за эмоциями и поведением);

• творческий (креативный).

В этом же исследовании было выделено еще 3 типа темперамента:

1. с «легким» темпераментом – люди-экстраверты, которые хорошо контролируют свою деятельность, спокойные эмоционально и настойчивые;

2. с «трудным» темпераментом – люди невротичные и нестабильные, пессимистичные, боязливые, застенчивые;

3. с «медленно разогревающимся» темпераментом – такие люди социально отстранены, беспечны и импульсивны.

Данные типы темперамента были выделены на основании анализа 972 генов.

Каким образом гены могут влиять на темперамент?

Гены, отвечающие за темперамент, также участвуют в регуляции работы нервной системы, отвечают за энергетические процессы в головном мозге, тем самым регулируя и поведение человека. Как правило, несколько групп генов отвечают за одну особенность темперамента и черту характера. Гены, кодирующие изменчивость человеческого темперамента, также определяют реакцию человека на стресс. Гены личности обнаружены в большинстве систем органов, а не только в мозге, поэтому физические, психические и социальные аспекты здоровья тесно взаимосвязаны.

А может ли характер/темперамент влиять на здоровье? Что говорит наука?

В исследовании общегеномных ассоциаций было показано, что показатели уровня здоровья у людей с креативным типом темперамента были выше, чем у людей с организованным и эмоциональным профилями темперамента.

Глава 7
ДНК-тесты

Все ли ДНК-тесты одинаковы?

За последнее десятилетие благодаря развитию технологий исследования ДНК, накоплению колоссальных научных данных ДНК тесты стали весьма популярны и вышли за пределы медицинского сообщества. Научные исследования приоткрывают работу механизмов развития многих признаков у человека: от склонности к заболеваниям до особенностей усвоения некоторых компонентов пищи и даже формирования внешних данных. Научные отделы компаний, занимающихся генетическим тестированием, могут понятным языком дать такую информацию каждому желающему. Таких компаний достаточно много, однако чаще всего они используют лишь несколько технологий, о которых мы и поговорим в этой главе.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Некоторые компании предлагают тестирование ограниченного (зачастую очень небольшого) набора генетических признаков путем проведения нескольких ПЦР, проверяющих наличие того или иного конкретного генетического варианта. Одна ПЦР проверяет только одну генетическую вариацию, допустим, может проверить один вариант, отвечающий за непереносимость молочного сахара – лактозы.

Плюсы этой технологии в том, что анализ можно сделать в короткие сроки, а реагенты можно даже зарегистрировать как медицинское изделие. Регистрация подразумевает множество этапов валидации данных и лабораторного процесса, и если компания успешно регистрирует свой продукт как медизделие, то часто это говорит о его высокой точности. Также такая регистрация позволяет выдавать медицинские заключения.

Из минусов технологии стоит отметить относительную дороговизну анализа каждой отдельной точки в геноме и, как следствие, ограниченность количества возможных вариаций для тестирования. Таким способом исследовать десятки и тем более сотни генетических вариантов становится невыгодно, так как стоимость такого сложного продукта будет очень высокой. Классическими примерами применения ПЦР для генетических исследований являются анализы на некоторые генетические заболевания, APOE, фармакогенетику в сетевых клинико-диагностических лабораториях.

Секвенирование NGS

Секвенирование ДНК позволяет выявить почти полную последовательность всего генома и выявить наличие практически всех генетических изменений. Получив с секвенатора огромный массив генетических данных, дальше их сравнивают с условным образцом ДНК, и это дает не менее внушительный объем информации о каждом человеке.

Секвенирование применяется в трех главных видах анализа:

1. полногеномное секвенирование, в котором исследуется весь геном (около 100 % генетической информации), в том числе митохондриальная ДНК (небольшая кольцевая ДНК с примерно 40 генами, которую мы наследуем от матери);

2. полноэкзомное секвенирование, в котором исследуется весь экзом – кодирующая белки часть ДНК (это 1–2 % всей ДНК с информацией только о кодирующих участках генов – экзонах, без «генетических пробелов» – интронов);

3. генные панели, в которых исследуется заранее предопределенный для панели ограниченный набор десятков-сотен генов. Часто это нужно для поиска генетической причины различных заболеваний, например эпилепсии или болезней сердца.

Секвенирование позволяет устанавливать не только, какие «буквы» находятся в том или ином участке генома, но и находить большие структурные изменения ДНК (протяженные участки отсутствия или удвоения генетического материала, которые сложно выявить другими скрининговыми методами). Помимо этого мы можем узнать, какие варианты генов пришли от одного родителя и как эти варианты расположены на одинаковых парных хромосомах. Этот процесс называется фазированием и иногда нужен для установления или подтверждения клинического диагноза.

Секвенирование также позволяет устанавливать с высокой точностью целые последовательности «букв» – нуклеотидов, расположенные рядом на одной хромосоме внутри одного гена. Этот подход активно используется в фармакогенетике для подбора эффективных препаратов и типировании HLA аллелей. Стоимость таких исследований активно снижается с 2008 года, а ценность только увеличивается из-за развития науки и появления данных, которые дают возможность использовать результаты секвенирования на протяжении всей дальнейшей жизни и находить что-то новое.

Множество компаний сейчас предлагают услуги секвенирования генома или экзома с предоставлением клиенту данных в разных форматов, в том числе файлы с прочтениями (так называемые «сырые данные») и файлы с генотипами для всех проанализированных генетических вариантов.

Генотипирование на чипах

Генотипирование на ДНК микрочипах является самым распространенным и относительно недорогим методом генетического анализа. Чипы позволяют одновременно анализировать сотни тысяч заранее предопределенных участков генома. Чип так устроен, что каждая ячейка в нем проверяет наличие или отсутствие только двух вариантов в одной точке генома. Но можно проверить и большее количество вариантов, если использовать данные с других ячеек и специальным образом эти данные обработать. Технология генотипирования на чипах не регулируется в РФ, однако в некоторых странах она (или ее часть – например, некоторые отдельные анализируемые участки ДНК) зарегистрирована как медицинское изделие, что приравнивает ее медицинскую ценность к ПЦР анализам. По результатам такого теста мы получаем информацию о том, какие «буквы» человек получил от своих родителей в той или иной точке генома.

Если же говорить о ДНК тестах не с точки зрения технологии, а интерпретации генетических данных, то все зависит от компании и ее политики. Компании сами выбирают исследования, которые хотят использовать для интерпретации данных пользователя и выдачи ему каких-либо результатов.

Стоит отметить, что разные исследования имеют разную доказательность и статистическую ценность, поэтому не всегда огромное количество признаков в интерпретации той или иной компании говорит о том, что это хороший тест. Напротив, это может быть продукт использования всего, что доступно научному сообществу, без грамотного статистического подхода и фильтрации.

Также необходимо отметить, что ДНК-тесты, основанные на секвенировании и генотипировании на ДНК-микрочипах, не являются легальным инструментом установления родственных связей, как и не могут быть использованы для анализа некоторых заболеваний (например, спинальной мышечной атрофии). Эти тесты скрининговые, то есть не несут медицинской значимости и не могут быть использованы врачом при принятии клинически важных решений. При наличии узкого запроса и подозрении на наличие генетического заболевания необходимо использовать диагностические исследования в клинико-диагностических лабораториях при направлении лечащего врача.