Текст книги "Патологическая анатомия"
Автор книги: Анатолий Струков
Соавторы: Виктор Серов
Жанр:
Медицина
сообщить о нарушении
Текущая страница: 2 (всего у книги 70 страниц)
Клеточные мембраны, как известно, состоят из бислоя фосфолипидов, по обе стороны которого располагаются разнообразные мембранные белки. На внешней поверхности мембраны белковые молекулы несут полисахаридные компоненты (гликокаликс), которые содержат многочисленные поверхностные клеточные антигены. Они играют важную роль в формировании клеточных стыков.
Среди них различают следующие [Авцын А. П., Шахламов В. А., 1979]: чрезмерное везикулообразование («минус-мембрана»); увеличение поверхности плазмолеммы клеток мембранами микропиноцитозных пузырьков («плюс-мембрана»); усиленный микроклазматоз и клазматоз («минус-мембрана»); образование цитоплазматических отростков из плазмолеммы клетки; образование пузырей на поверхности клетки; утолщение слоев мембраны; образование микропор; образование миелиноподобных структур из плазмолеммы и мембран органелл; слияние разнородных клеточных мембран; локальные разрушения мембран – «бреши» в плазмолемме; «штопка» локально разрушенной плазмолеммы мембранами микропиноцитозных везикул.
К патологии мембран клетки могут вести нарушения мембранного транспорта, изменения проницаемости мембран, изменения коммуникации клеток и их «узнавания», изменения подвижности мембран и формы клеток, нарушения синтеза и обмена мембран.
Процесс мембранного транспорта предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентрации. Транспорт может быть активным, тогда он требует АТФ и «подвижности» транспортных белков в мембране, или пассивным посредством различных диффузионных и обменных процессов. Активный транспорт – это также функция эпителиальных барьеров. Нарушения мембранного транспорта, ведущие к патологии клетки, хорошо прослежены при ишемии, которая приводит к первичным изменениям митохондрий. В митохондриях резко падает эффективность окислительного фосфорилирования, они набухают, вначале увеличивается проницаемость их внутренней мембраны, в дальнейшем повреждение становится тотальным и необратимым.
Ишемическое повреждение митохондрий приводит к полому натрий-калиевого АТФ-насоса, постепенному накапливанию в клетке натрия и потере ею калия. Нарушение натрий-калиевого обмена ведет к вытеснению кальция из митохондрий. В результате в цитоплазме повышается уровень ионизированного кальция и увеличивается связывание его с кальмодулином. С повышением содержания кальций-кальмодулиновых комплексов связан ряд изменений клетки: расхождение клеточных стыков, поглощение кальция митохондриями, изменение микротрубочек и микрофиламентов, активация фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является расширение ее канальцев и цистерн, развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением клеточного рН. С этими изменениями связано нарушение структуры хроматина и уменьшение синтеза РНК. Необратимые ишемические повреждения клетки связаны с гидролизом мембран, особенно мембранных липидов, под действием фосфолипаз. Возникают и нарушения лизосомальных мембран с высвобождением гидролаз.
Контроль мембранной проницаемости предполагает поддержание структуры как фосфолипидного бислоя мембраны с необходимым обменом и ресинтезом, так и соответствующих белковых каналов. Важная роль в осуществлении этого контроля принадлежит гликокаликсу и взаимодействию мембранных белков с цитоскелетом, а также гормонам, взаимодействующим с мембранными рецепторами. Изменения проницаемости могут быть тяжелыми (необратимыми) или поверхностными. Наиболее изученной моделью изменения мембранной проницаемости является повреждение тяжелыми металлами (ртуть, уран). Тяжелые металлы, взаимодействуя с сульфгидрильными группами мембранных белков, изменяют их конформацию и резко увеличивают проницаемость мембраны для натрия, калия, хлора, кальция и магния, что приводит к быстрому набуханию клеток, распаду их цитоскелета. Подобные изменения мембран отмечаются при повреждении их комплементом («болезни гиперчувствительности»). В мембранах образуются бреши, что снижает их сопротивление и резко увеличивает проницаемость.
Изменения коммуникации клеток и их «узнавания». Коммуникабельность клеток и опознавание «своих» и «чужих» – необходимое свойство клеточного кооперирования. Клеточное «общение» и «узнавание» подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматической мембраны н мембран внутриклеточных органелл. Особый интерес в этом отношении представляет гликокаликс мембраны с поверхностными антигенами – маркерами определенного типа клеток.
Изменения клеточного «общения» и «узнавания» встречаются при тех патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост), при которых поверхностные антигены могут изменяться, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его «доступности» со стороцы внеклеточного пространства. Показано, что при исчезновении характерных для данного типа клеток антигенов могут появляться «эмбриональные» и аномальные (например, карциноэмбриональный) антигены; изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.
Коммуникабельность клеток определяется также состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических процессах и болезнях. В раковых клетках, например, найдена корреляция между изменениями клеточных стыков и нарушением межклеточных связей; в опухолях обнаружены аномальные клеточные соединения.
Изменения подвижности мембран и формы клеток. Различают два типа изменений, связанных с нарушением подвижности мембран: выпячивание мембраны наружу – экзотропия и внутрь цитоплазмы – эзотропия. При экзотропии мембрана, выпячивающаяся во внеклеточное пространство, образует окруженную мембраной цитоплазматическую структуру. При эзотропии появляется окруженная мембраной полость. Изменения формы клеток связаны не только с экзо– и эзотропией, но и с упрощением клеточной поверхности (потеря малых отростков подоцитов при нефротическом синдроме).
Нарушения синтеза и обмена мембран. Возможно усиление синтеза мембран (при воздействии ряда химических веществ на клетку) или его ослабление (снижение синтеза мембран щеточной каемки энтероцитов при угнетении мембранных ферментов). В равной мере возможно усиление обмена мембран (при стимуляции аутофагоцитоза) или его ослабление (при лизосомных болезнях).
Функции гранулярной эндоплазматической сети и рибосом сопряжены достаточно жестко, поэтому морфологические проявления их нарушений касаются, как правило, обеих органелл.
Изменения гранулярной эндоплазматической сети и рибосом могут быть представлены гиперплазией и атрофией, упрощением структуры, дезагрегацией (диссоциацией) рибосом и полисом, образованием аномальных рибосомально-пластинчатых комплексов.
Гиперплазия гранулярной эндоплазматической сети и рибосом, т. е. увеличение их количества, светооптически проявляется повышенной базофилией цитоплазмы, которая отражает объемную плотность рибосом и является показателем интенсивности белкового синтеза в клетке. Электронно-микроскопически в таких случаях можно судить о сопряжении синтеза и экскреции белка или отсутствии такого сопряжения. В интенсивно секретирующих и экскретирующих белок клетках (например, в активных фибробластах) цистерны гранулярной эндоплазматической сети расширены и содержат мало электронно-плотного материала: отмечается гиперплазия как связанных с мембранами, так и свободных рибосом, образующих полисомы; пластинчатый комплекс (комплекс Гольджи), участвующий в экскреции синтезируемого белка, хорошо развит. В интенсивно секретирующих белок клетках с нарушенной его экскрецией в гиперплазированных расширенных цистернах эндоплазматической сети с обилием рибосом и полисом накапливается хлопьевидный электронно-плотный материал, иногда происходит его кристаллизация; комплекс Гольджи в таких случаях развит плохо.
Атрофия гранулярной эндоплазматической сети, т. е. уменьшение ее размеров, светооптически представлена снижением или исчезновением базофилии цитоплазмы, а электронно-микроскопически – уменьшением размеров канальцев и объема сети, количества и размеров рибосом. Она отражает снижение белково-синтетической функции клетки (белковый дефицит при голодании, болезнях печени; старение).
Упрощение структуры гранулярной эндоплазматической сети клеток свидетельствует о недостаточной их дифференцировке, нередко встречается в клетках злокачественных опухолей.
Дезагрегация (диссоциация) рибосом и полисом, выражающаяся в нарушениях рибосомально-мембранных взаимоотношений, «неорганизованной» ассоциации рибосом в полисомы, может быть выражением структурного упрощения эндоплазматической сети недифференцированной и опухолевой клетки. Но те же изменения наблюдаются и в дифференцированных клетках при кислородном голодании и дефиците белка в организме.
Образование аномальных рибосомально-пластинчатых комплексов является выражением субклеточной атипии и встречается при опухолях системы крови – гемобластозах (см. Опухоли системы крови).
Агранулярная цитоплазматическая сеть может претерпевать ряд морфологических изменений, отражающих нарушения разнообразных функций этого органоида. Среди них главные – гиперплазия и атрофия.
Гиперплазия мембран эндоплазматической сети с расширением ее канальцев и систем может отражать различные по интенсивности и разные по своей сути процессы. Во-первых, это усиление метаболической активности ряда веществ (белков, липидов, лекарственных средств). Во-вторых, это нарушенный внутриклеточный транспорт метаболизируемых продуктов, которые накапливаются в расширенных канальцах и цистернах сети, при этом пластинчатый комплекс редуцирован. В-третьих, это дефицит ферментов (ферментопатия), ведущий к недостаточности специфических функций этого органоида. При нарушении внутриклеточного транспорта метаболизируемых продуктов и ферментопатии в расширенных цистернах эндоплазматической сети накапливаются белки и вода (гидропическая дистрофия) или липиды и липопротеиды (жировая дистрофия).
Атрофия, а в дальнейшем и редукция гладкой эндоплазматической сети возникают при остром или хроническом воздействии на клетку различных ядов и токсических веществ, а также при белковом голодании.
Ряд чужеродных веществ, подвергающихся метаболизму в эндоплазматической сети, способен взаимодействовать с макромолекулами клетки, что ведет к ее повреждению. Катализаторами таких метаболических процессов в эндоплазматической сети является группа родственных NADH– и Ог-зависимых ферментов. Это – монооксигеназы (гидроксилазы) или оксигеназы со смешанной функцией (ОСФ); терминальной оксигеназой этой системы является цитохром – Р-450. Система ОСФ, связанная с цитохромом Р-450, найдена в эндоплазматической сети клеток многих органов (печень, легкие, кишечник, кора надпочечников, семенники, кожа). Эта система может, помимо гидроксилирования стероидов, утилизировать многие липофильные эндогенные (жирные кислоты) и экзогенные (лекарственные препараты, органические растворители, карциногены) вещества. Метаболизм чужеродных липофильиых веществ требует сложного взаимодействия ряда ферментативных процессов, в которых система ОСФ – цитохром Р-450 занимает центральное место. Такой метаболизм не всегда ведет к инактивации метаболических веществ. Возможно образование реакционноспособных оксигенированных продуктов, которые могут взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами и белками клетки, что ведет к ее повреждению. Основной механизм такого повреждения – это генерация супероксидных радикалов и перекиси водорода, индуцирующих переокисление липидов.
Синтетическая деятельность пластинчатого комплекса, тесно связанная с эндоплазматической сетью, завершается образованием секреторных гранул и вакуолей. Поэтому морфология нарушенной деятельности пластинчатого комплекса отражает и нарушения секреции, т. е. нарушения продукции клеточных включений – гранул и вакуолей. Можно говорить о двух основных морфологических проявлениях нарушенной деятельности пластинчатого комплекса и секретообразования: гипертрофии и атрофии.
Гипертрофия пластинчатого комплекса, т. е. его увеличение за счет гиперплазии его мембран, увеличения количества секреторных гранул, везикул и вакуолей, является проявлением повышенного синтеза и секреции белков, гликолипидов или полисахаридов. При этом увеличивается количество секреторных гранул и везикул в цитоплазме и за пределами пластинчатого комплекса. Гипертрофия пластинчатого комплекса в таких случаях сочетается с гиперплазией эндоплазматической сети. В тех случаях, когда синтез тех или иных веществ опережает их секрецию и выведение, эти вещества избирательно накапливаются в гипертрофированном пластинчатом комплексе и могут повреждать его. Таково, например, скопление желчи в пластинчатом комплексе гепатоцитов при холестазе.
Атрофия пластинчатого комплекса, т. е. уменьшение его размеров с редукцией компонентов, потерей секреторных гранул и вакуолей, свидетельствует о снижении его функциональной активности. Одной из причин такого снижения может быть недостаточность белковых запасов организма (белковое голодание); при этом эндоплазматическая сеть также атрофична, в цитоплазме мало секреторных гранул. Другая причина снижения функциональной активности пластинчатого комплекса – это нарушение взаимодействия пластинчатого комплекса с эндоплазматической сетью, т. е. «повреждение» клеточного конвейера. В этих случаях эндоплазматическая сеть гиперплазирована, функционально активна, а цитоплазма заполнена множеством секреторных гранул и вакуолей.
Митохондрии являются наиболее лабильными внутриклеточными структурами. Они первыми подвергаются изменениям при гиперфункции клетки и различных ее повреждениях. Изменения митохондрий, возникающие при многих патологических процессах и болезнях, достаточно стереотипны, хотя ряд патологических состояний и болезней имеет специфические признаки повреждения митохондрий.
Среди изменений структуры митохондрий наибольшее значение придается их конденсации и набуханию, а также появлению митохондриальных включений. Конденсация и набухание митохондрий могут отражать функциональное напряжение клетки, но чаще нарастающее кислородное голодание. Эти изменения нередко обратимы, однако, прогрессируя, ведут к тяжелой деструкции митохондрий и гибели клетки. Тогда к набуханию митохондрий присоединяются уплотнение их внутреннего пространства, деформация крист и потеря митохондриальных гранул, гомогенизация матрикса и появление в нем хлопьевидного материала, очагов обызвествления; в финале возникают разрывы наружной мембраны митохондрий.
Митохондриальные включения представлены хлопьевидным электронно-плотным материалом (липидные вещества), очагами обызвествления (гидроксиапатитоподобные кристаллы), миелиновыми фигурами, филаментоподобными и пластинчатыми структурами, белковыми кристаллами. Включения в митохондрии, как правило, встречаются при патологических состояниях, отражая неспецифическую реакцию митохондрий на повреждение клетки.
Размеры митохондрий колеблются в широких пределах – от гигантских до резко редуцированных форм. Гигантские митохондрии, которые образуются за счет гипертрофии или слияния митохондрий, встречаются только в патологических условиях. Такие митохондрии, нередко с кристаллическими включениями, как правило, обнаруживают, например, в гепатоцитах при алкоголизме. Митохондрии, в том числе и гигантские, могут быть различной формы: сигарообразные, каплеобразные, извитые и т. д.
Число митохондрий крайне вариабельно. Увеличение числа митохондрий (т. е. гиперплазия), отражающее усиление протекающего в них окислительного фосфорилирования, характерно для клеток с активацией специализированной функции, что имеет место при гипертрофии, пролиферации и трансформации клеток, особенно после повреждения ткани. Большое число митохондрий крайне характерно для онкоцитов, в том числе и онкоцитарных опухолей. Уменьшение числа митохондрий типично для так называемых регрессивных процессов – старения клеток, их атрофии.
Изменения крист митохондрий, как и самих митохондрий, могут касаться также их структуры, размеров, формы и числа.
Структурные изменения разнообразны: пластинчатые кристы появляются при усилении активности митохондрий. Деформация и агрегация крист встречаются при понижении этой активности. Форма крист также отражает повышенную или пониженную активность митохондрий. Размеры крист, как правило, соответствуют размерам митохондрий: гигантские кристы в гигантских митохондриях, редукция крист при редукции митохондрий. В такой же мере и число крист отражает активность митохондрий: увеличение числа крист митохондрий – свидетельство возрастающих функциональных потребностей клетки; уменьшение числа крист (редукция) митохондрий – свидетельство снижения этих потребностей.
Одной из важных функций митохондрий является транспорт кальция. Кальций может накапливаться митохондриями в весьма значительных количествах, особенно параллельно с неорганическим фосфатом. Высвобождение кальция из митохондрий происходит двумя путями. Один из путей накопления кальция (митохондрии клеток сердца, мозга, скелетных мышц, экзокринных и эндокринных желез) стимулируется натрием и, видимо, представляет собой обмен Са + на Na+; другой путь (митохондрии клеток почек, печени, легких) нечувствителен к натрию, механизм его неясен.
Морфологическим подтверждением транспорта кальция митохондриями является обнаружение в митохондриальном матриксе электронно-плотных гранул диаметром 20-50 нм, которые, возможно, служат местом аккумуляции двухвалентных ионов. Увеличение размера, плотности и числа этих гранул обнаружено не только при обработке тканей высокими концентрациями Са2+, но и в интактных клетках тех тканей, которые вовлечены в активный транспорт кальция – остеокластах, остеобластах и др. Та же ситуация обнаружена и при гормонально-обусловленных гиперкальциемиях – кальцинозах. При некоторых болезнях (коронарная болезнь сердца), синдромах (хроническая почечная недостаточность) и патологических состояниях (отравления тиоацетатамидом, папаином, йодоформом и т. д.) клетки отвечают на повреждение появлением в митохондриальном матриксе многочисленных крупных плотных гранул кальция. При этом кальцификация митохондрий предшествует некрозу клетки и часто бывает обратимой.
Внутримитохондриальная кальцификация может быть связана как с избыточным притоком кальция в клетку вследствие первичного повреждения плазматической мембраны, так и с первичными нарушениями транспорта кальция митохондриями. При первичном повреждении плазматической мембраны избыточный приток кальция в клетку приводит к накоплению его в митохондриях, что «отнимает» энергию АТФ и повреждает саму систему генерации энергии – митохондрии. Первичные нарушения митохондриального Транспорта кальция встречаются при заболеваниях скелетных мышц – миопатиях (болезнь Люфта, синдром Кернса-Сайра). При этих болезнях митохондрии, несмотря на высокий уровень эндогенного кальция, могут дополнительно накапливать значительные его количества. В таких случаях можно говорить о «болезнях» нарушенного митохондриального транспорта.
Лизосомы не только «органы» внутриклеточного пищеварения, о чем говорит их название, но и «убийцы» клетки; они причастны как к фагоцитозу, так и аутофагии. Физиологическая и патологическая активность лизосом зависит в основном от двух факторов: состояния (стабилизации) мембран лизосом и активности их ферментов. Поэтому повреждения клетки, к которым могут быть причастны лизосомы, возникают либо при дестабилизации лизосомных мембран, позволяющей проявиться гидролазной активности ферментов, либо при лизосомной ферментопатии, ведущей к накоплению в клетке ряда исходных или промежуточных продуктов обмена.
К дестабилизации (лабилизации) мембран лизосом могут привести воздействия различных веществ и агентов – лабилизаторов мембран лизосом (например, так называемые провоспалительные гормоны, витамины A, D, К и др.). Выраженным повреждающим мембраны лизосом действием отличаются некоторые микотоксины, различные канцерогенные вещества, фосфолипазы, активаторы и продукты перекисного окисления, двуокись кремния. Дестабилизирующе на мембраны лизосом действуют гипоксия, нарушения кислотно-основного состояния, голодание и белковая недостаточность, изменения гормонального статуса, шок, травмы, обширные оперативные вмешательства. Антагонистами лабилизаторов мембран лизосом являются их стабилизаторы (например, так называемые противовоспалительные гормоны, хлороксин, фенерган, холестерол и др.).
В патологических условиях возникают конкурентные взаимоотношения между лабилизаторами и стабилизаторами лизосомных мембран, и, если они в пользу первых, проницаемость мембран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму и взаимодействия с субстратом, которым могут стать и субклеточные структуры. Часть клетки или вся клетка погибают. Тот же механизм дестабилизации мембран лизосом имеется при фагоцитозе, когда после контакта первичных лизосом с фагосомами образуются фаголизосомы и цитолизосомы. Подобный механизм лежит и в основе клеточной аутофагии. Как видно, патология мембран лизосом может определять и патологию фагоцитоза.
