Текст книги "Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход"

Автор книги: Аркадий Эйзлер

сообщить о нарушении

Текущая страница: 12 (всего у книги 33 страниц) [доступный отрывок для чтения: 12 страниц]

В поисках «гена интеллекта»

Все изложенное здесь существует на уровне догадок и предположений. Тот, кто надеется найти ген, ответственный за овуляцию у людей или за костную основу пениса и густую шерсть у шимпанзе, будет разочарован. Говорить о функциях на еще более высоком уровне совсем не приходится. То, что невозможно будет найти какой-либо единственный ген, который будет закодирован на моральные переживания или способность к языку и культуре, понятно даже увлекающимся дарвинистам.

И все же новые и новые попытки ученых, а вместе с ними и поток сообщений, в которых прокламируются генетические причины тех или иных заболеваний не только нашего тела, но и духа, во всех своих чувствопроявлениях появляются на страницах печати. При этом научный уровень публикаций невысок, а ожидаемая степень развлекательности падает с появлением каждого нового сообщения. Так, например, известный генетик из американского национального центра исследований раковых заболеваний, автор многих провокационных идей и концепций,

Дэн Хамер сообщает в своей книге «Божественный ген», изданной в 2004 году, о том, что ему удалось локализовать ген человеческого стремления к духовности.

«Божественный ген» под названием VMAT2 якобы кодирует протеин, направляя химические процессы мозга в сторону мистификации. Хамер приписывает людям, обладателям этого гена, склонность к спиритуальности. На базе параллельных разработок и опросов он установил, что склонность к трансцендентальности, выходящей за рамки самосознания, может передаваться по наследству. Этим, казалось, была достигнута вершина генетических сенсаций, и возмущение ученых и представителей религии представлялось неизбежным.

Но уже в предисловии Хамер сам смягчает сенсацию, заявляя, что название «божественный» неоднозначно, так как VMAT2 – это лишь один из сотен генов, ответственных за трансцендентальность. Анализируя эту теорию, специалисты отмечают, что она базируется на теориях, первоначально преследующих совсем иные цели, и ее методическое обоснование недостаточно, а противоречия между эмпирической психологией и молекулярной биологией Хаммер часто пытается обойти при помощи различных спекуляций.

Неизвестны, например, генетические факторы, отвечающие за то, что горло у человека расположено ниже, чем у шимпанзе. Это позволяет человеку употреблять в речи столь необходимые для коммуникации согласные звуки. Пессимисты находят это весьма утешительным. «Но что произойдет, если в один прекрасный день ученые определят ген, который регулирует развитие горла? – спрашивает американский микробиолог Эдвин МакКонки (Edwin McConkie). – Можно представить себе этические дебаты, если речь пойдет о производстве трансгенного шимпанзе!»

Может быть, энтузиазм ученых тормозится именно этим и определяется уже не техническими возможностями будущих поколений, а является лишь вопросом политическим, связанным с нашим обустройством и перспективой развития единого всепланетного общества, в котором не будет надобности вторгаться в мир других особей, независимо от цели?

Но сообщения газет нового, 2006 года уже уведомили нас о появлении трансгенных флюоресцирующих поросят.

Компьютерные программы и неизвестный протеин

ДНК-сечения дают нам целый поток данных. Но как можно установить, какие задачи имеет тот или иной протеин, который принадлежит определенному гену? Как определить ген, ответственный за те или иные характеристики человеческой личности? Как выявить ген во всем многообразии его свойств и функций, всех сфер его взаимодействий с другими генами? Как меняются качества этого гена во времени (циклы приспособляемости) и под влиянием различных процессов?

Возможно, скоро генетики расшифруют все базисные данные ДНК. Но этих знаний далеко еще не достаточно, чтобы понять функции генов и, тем самым, протеинов.

Человеческие ДНК содержат примерно 2,9 млрд базисных пар. Причем подавляющая часть из них еще «не кодирована». Как определить, какая часть из них кодирована на протеин?

Посредством применения компьютерных программ и идентификации аминокислотных рядов, образующих протеин, можно анализировать биологические данные, полученные из экспериментов, и создавать важные предпосылки для выбора дальнейших направлений экспериментов. И наука делает в этом направлении уже первые шаги.

«Компьютерные программы при этом, – заявляет Фрэнк Айзенхабер, руководитель рабочей группы биоинформатики Венского института молекулярной патологии, – позволяют нам применять сложные концепции при большом количестве экспериментальных данных с целью выявления возможных функций неизвестного протеина». Причем эти функции будут максимально приближены к реальным и тем самым будут сэкономлены многие годы экспериментальной работы.

Например, если известно, что протеин лежит на внешней стороне клетки, то это имеет очень большое значение для разработки новых медикаментов. Именно такие протеины подходят в качестве цели для атак фармакологическими веществами, так как последние не должны транспортироваться через мембраны клеток.

Пройдет еще немало времени, пока можно будет получить какую-либо квалифицированную информацию о биологических функциях большинства человеческих протеинов на основании данных генома. Айзенхабер говорит о 5-10 годах интенсивной экспериментальной работы.

Гены стоят денег

Исследователи геномов пока даже приблизительно не сходятся во мнении о количестве генов, которые содержатся в клеточных ядрах человека.

«Люди всегда желают иметь большое количество генов, – говорит генетик Сидней Бреннер, – тогда они чувствуют себя лучше. Это как-то даже обидно – чувствовать себя только в 8 раз сложнее, чем бактерия коли». Не только чувство превосходства играет здесь свою роль – немаловажен и фактор материального вознаграждения, о котором мы уже упоминали.

И об этом говорят не только злые языки, отмечая зависимость интереса к количеству генов от коммерческого спроса потенциального рынка. Эта корреляция у всех на виду.

«Это естественно, что фирмы хотят продать больше генов», – заявляет все тот же Сидней Бреннер. Теперь ситуация изменилась – фармакологическая индустрия быстро осознала следующий факт: тот, кто владеет патентами на гены, а, следовательно, на протеины с установленными свойствами, владеет ключом к областям приложения разрабатываемых ими продуктов. Об этом говорит и Фрэнк Айзенхабер, подчеркивая коммерческую тенденцию развития научных изысканий.

Еще три года назад Бреннер сам предполагал, что количество генов человека приближается к 60 000, сегодня он говорит только о 50 000. «Для большего количества просто не хватает места. В действительности их, может быть, еще меньше», – говорил он в свое время.

Всего 3 % генома человека содержит необходимую осмысленную, переведенную в протеины генетическую информацию.

Как мы уже сообщали, учеными было установлено, что геном человека имеет около 3 млрд базисных основ, что соответствует 34 500 генам. Этот поверхностный расчет может рассматриваться, естественно, только тогда, когда содержание генов во всех хромосомах одинаково, а именно это, как представляется, совсем не обязательно.

Необязательно даже принимать во внимание Y-хромосому человека, обделенную информацией и подчищенную в ходе эволюции.

Всего 3 % генома человека содержит необходимую осмысленную, переведенную в протеины генетическую информацию, и очень трудно сказать, как выглядят остальные «юнк-ДНК» в плане разделения на хромосомы.

Муха-дрозофила и процесс забывания

Прервем бег наших рассуждений, анализов и иногда мрачных, иногда полных оптимизма прогнозов, взбудораживших наше воображение одним только упоминанием в телефонном разговоре двух исследователей протеинового гена, участвующего в механизме процессов обучения, и вернемся к информационным потокам, будоражащим мозг младенца и открывающим ему новые пути поиска себя в этой жизни.

Учеными было установлено, что при процессе обучения потоки нейронов мозга, словно «посылающие сигнал руки», протягиваются к «принимающим рукам» других нервных клеток и образуют тем самым новые почки синапсов. Для того чтобы синапсы могли обнаружить друг друга, белковые вещества посылают информационные сигналы, о чем мы уже неоднократно упоминали. АРР также принадлежит к таким сигнальным веществам, действующим на синапсы.

Каждый раз, когда информация должна быть передана через синапсы, энзимные ножницы вырезают амилоидопро-теин из молекулы АРР. Если же амилоидопротеин не будет вырезан, молекула АРР остается нетронутой и путешествует через синапс мембраны, блокируя контакт со следующей нервной клеткой. В результате контакты нервных клеток постепенно теряют свою жизнеспособность. То есть АРР препятствует передаче информации, процессу обучения и мышления и активирует процесс, обратный обучению – забывание, регулярно происходящее в каждом здоровом мозге.

Таким образом, Бейройтер был прав в своих предположениях, сообщая своему коллеге в Австралию о том, что АРР имеет нечто общее с процессом обучения.

Самые незначительные отклонения от нормально проходящих в мозге процессов разрезания АРР ведут к накоплению амилоидного протеина, что и определяет развитие БА. Но почему происходят эти незначительные отклонения? Это вопрос, на который пока еще нет ответа.

Ученым понадобилось 12 лет, чтобы понять функцию влияния АРР на синапс, и при этом одно маленькое, длиной всего

I мм, животное пришло к ним на помощь – плодовая муха (drosophila melanogaster), любимое насекомое ученых различных лабораторий, с которым проводились сложные эксперименты для уточнения механизмов процессов памяти на молекулярном уровне.

Нервно-клеточные контакты – это основа нашей памяти. На местах контактов – синапсах – проходят совсем тесно друг к другу два слоя клеток. Между ними находится очень маленький интервал – так называемый синапсовый зазор или щель. У нежных крыльев плодовых мух два слоя клеток также тесно примыкают друг к другу, с очень маленькой щелью между ними. В эту щель Бейройтер и его коллеги в Гейдельбергском университете поместили предшественник амилоидопротеиновой молекулы. В результате два слоя клеток не могли найти друг друга. Крыло выбрасывало пузыри. Чем больше АРР подавалось в эту щель, тем дальше удалялись друг от друга оба слоя поверхности крыльев и все больше становилось пузырей.

«Эксперимент с мухой показал нам, что определенная молекула белка может усиливать или ослаблять контакт между слоями клеток. Таким образом, мы нашли модель процесса забывания и можем сейчас искать стратегии защиты от БА, – радуется Бейройтер. – Согласно нашему представлению, молекула белка играет ту роль, которая вызывает забывание».

Плодовая муха является наиболее изученным на Земле существом, и все ее гены уже известны. Соблазн найти те из них, которые регулируют межклеточный зазор крыла, очень велик. Найденные гены могли бы сыграть существенную роль в механизмах восстановления человеческой памяти, разрушенной БА. Однако пройдет еще немало времени, пока эти поиски принесут результаты.

Охота к перемене мест молекулы АРР

Еще одно направление исследований Гейдельбергского университета способствовало расширению наших познаний о механизмах процессов, происходящих в мозге.

АРР-молекула будоражит воображение ученых своей неудержимой страстью к путешествиям по ответвлениям нервных клеток длиной до четверти метра, из которых исходят нейроновые сигналы. Эти сигналы должны доходить до далеко расположенных частей мозга, чтобы мы могли осознавать, чувствовать, видеть, слышать, говорить.

Каждая из 30 или даже 100 млрд нервных клеток в человеческом мозге – точнее это трудно определить – соприкасается с 10 000 синапсов других нервных клеток.

Как дороги, связывающие населенные пункты, обладают определенной пропускной способностью для различных грузов, также и нервные ответвления, связывающие клетки, должны не только дальше передавать информацию, но и доставлять конечным получателям жизненно важные для них молекулы, и именно АРР постоянно находится в дороге. Та область АРР-молекулы, в которой находится амилоид, служит, по всей вероятности, «адресатом» для транспорта в посылающие ответвления, в которых из АРР амилоид будет вырезан молекулярно-энзимными ножницами, т. е. ликвидирован.

При изучении «транспорта» в нервных клетках, ученые открыли, что молекулы не просто проплывают через цитоплазму (клеточную жидкость) нейронов. В этих длинных посылающих ответвлениях нейронов головного мозга возникает ситуация, напоминающая движение на автомобильных дорогах. Здесь есть свои «грузовики», «легковые автомобили» и другие транспортные средства.

АРР передвигается на таких транспортерах в места, где необходимо провести восстановительные работы. Эти транспортеры доставляют строительный материал – холестерин, который необходим для построения или восстановления синапсов. В крови это так называемые «LDL-транспортеры», доставляющие клеткам холестерин и жиры, и известные под именем «плохого холестерина» (LDL–Low Density Lipoprotein).

Холестерин и БА

И здесь мы снова оказываемся у очередного предполагаемого источника риска возникновения БА – холестерина.

Открытие «транспортеров» вызвало у Бейройтера и его коллег из Гейдельбергского университета следующую идею, которая могла, по его мнению, иметь далеко идущие последствия: «Если мы уменьшим количество холестерина в различных областях мозга, то это означает, что меньше «транспортеров» будет находиться в дороге и, тем самым, меньше АРР будет поступать в посылающие ответвления, а это в свою очередь ведет к тому, что будет вырезаться меньше амилоида».

Уже много лет содержание холестерина в крови можно понижать посредством целого ряда медикаментов, так называемых «статинов», уменьшая тем самым количество «LDL-транспортеров» в крови. Сегодня лекарства, употребляемые для понижения холестерина, доходят, к сожалению, в очень малых количествах до мозга. Чтобы достичь желаемого эффекта, необходимо дозировать их в больших количествах. Новые медикаменты хорошо апробированы, и для проникновения в мозг через его кровяные барьеры должна быть изменена только их молекулярная структура.

При обработке нервных клеток подопытных крыс «статином» количество «LDL-транспортеров» в нейронах уменьшается, и процесс отложения амилоида останавливается.

«Увидев это, я запрыгал от душевного волнения», – вспоминает Бейройтер. Вместе со своими коллегами он проверил этот эксперимент на животных, и результат снова оказался положительным. Теперь нужно было совместно с медиками проверить действие медикамента, понижающего холестерин, на БА-пациентов. Как оказалось, высокое содержание холестерина действительно играет в мозге больных БА свою роль. Около половины всех жертв БА несут на одной или на обеих нитях хромосомы 19 ген риска БА – ген аполипо-протеина Е (АроЕ). Это наблюдается у людей в трех очень сходных формах: АроЕ-2, АроЕ-3 и АроЕ-4. Причем последний из них обуславливает высокое содержание холестерина в мозге.

АроЕ-4 выявлен у 15 % населения, зато каждый второй больной БА имеет этот ген. У людей только с одним АроЕ-4-Allel БА начинается на десять лет раньше обычного, а при двух Allel – даже на двадцать лет раньше.

Продуктом гена АроЕ-4 является белок, который выполняет в мозге в основном транспортные задачи. Подобно «LDL-транспортеру» в крови, АроЕ-4-транспортер содержит также жиры (липиды) и холестерин, которые упакованы здесь в крошечные так называемые теннисные мячи.

АроЕ-3-протеин отличает не только это. Он обладает еще и ярко выраженным антиоксидантным действием. Предполагается, что он защищает клетки мозга, сохраняя его деятельность даже у 100-летних людей.

АроЕ-2-транспортер – также антиоксидант, хотя и менее выраженный.

АроЕ-4 не имеет антиоксидантного действия. Он поставляет нервным клеткам исключительно холестерин, по форме напоминающий, как мы уже упоминали, «теннисные мячи». При этом «теннисные мячи» АроЕ-4 по размерам больше «транспортеров» АроЕ-2 и АроЕ-3.

Нервные клетки людей, имеющих АроЕ-4-ген, получают намного больше холестерина, даже если нейроны, стремясь сохранить равновесие, подавляют производство собственного холестерина. Повышенное содержание холестерина в крови, напротив, не влияет на содержание его в мозге, поскольку мозг стремится быть самостоятельным и производит свой холестерин сам. Если нервные клетки получают излишнее количество холестерина, то производится, очевидно, больше транспортеров и с ними доставляется больше АРР в посылающие ответвления, где амилоидопротеин впоследствии вырезается. Таким образом, со временем собирается все больше амилоида, который не может быть своевременно ликвидирован. Примерно за 30 лет скрытого процесса, ведущего к БА, каждую секунду из АРР вырезается на один амилоидопротеин больше нормы.

«Если нам удастся затормозить этот процесс на I секунду, – рассуждает Бейройтер, – тогда процесс будет продолжаться не 30, а 60 лет, и тогда нам не о чем беспокоиться, ибо мы уже в любом случае будем глубоко под землей».

В мозге Даун-пациентов, заболевающих БА в среднем на 50 лет раньше, содержание АРР в мозге лишь в 1,5 раза выше, чем у здоровых людей.

Из этого следует, что понижающий содержание холестерина медикамент должен уменьшить производство амилоида только в 1,5 раза, и, тем самым, начало заболевания БА можно отодвинуть до срока наступления естественной смерти.

Но возникает вопрос об однозначности применения холестеринопонижающих медикаментов, который стал особенно актуальным в течение последних двух лет, из-за 52 летальных случаев среди пациентов, принимающих холестеринопонижающий препарат липобай.

Борьба с повышенным содержанием холестерина превратилась в эпохально-историческое сражение – индустрия даже на этикетках упаковки бананов пишет «без холестерина». Хотя с точки зрения науки, это не совсем правильно. По мнению специалистов, антихолестерины должны применяться только в том случае, если имеется наследственное нарушение обмена веществ, а также при наличии коронарных сердечных заболеваний у мужчин в возрасте 40–70 лет. В других случаях действие этих лекарств может быть контрпродуктивным.

Новые направления поисков показывают, что любое снижение холестерина у пациентов свыше 70 лет снижает продолжительность жизни.

О возникновении артериосклероза

В последнее время накоплено значительное количество данных, которые могут привести к пересмотру теории возникновения артериосклероза как следствия закупорки и разрушения сосудов холестерином.

«Враг обнаружен!» – писал в 1997 году немецкий журнал «Spiegel». – И найден он в бактерии Chlamydia pneumoniale».

Значит, сердечный инфаркт заразен? Можно ли его лечить антибиотиками? Но все не так просто. Во-первых, хронические инфекции, вызванные другими возбудителями (среди них ответственный за возникновение язвы желудка helicobacter pylori и вирус герпеса) также влияют на развитие артериосклероза. Во-вторых, нельзя не принимать во внимание и влияние классических факторов риска – стресс, курение, жирная пища и т. д.

Группе ученых-патологов Инсбрукского университета удалось получить объяснение, сводящее воедино все эти факторы. Согласно ему артериосклероз начинается с воспалительного процесса вследствие реакции иммунной системы, которая направлена не против внешних врагов, а против клеток собственного организма. Такая реакция организма называется аутоиммунной. При этом иммунная система обманута мимикрией «врага» и путает свои протеины с чужими.

Подобным образом канадские ученые во главе с иммунологом Й. Пеннингером (J. Penninger) объясняют причину воспаления сердечной мышцы: «Хламидия обманывает иммунную систему, синтезируя протеин, подобный протеину сердечной мышцы. Иммунная система атакует этот протеин и тем самым собственный сердечный мускул».

Объяснение происхождения артериосклероза директором биомедицинских исследований Инсбрукского университета Георгом Виком еще изощреннее. Он исходит из того, что все живые существа производят так называемые HSP-протеины (hitzeschockproteine), которые защищают другие протеины от воздействий температуры или других факторов стресса.

Иммунная система людей реагирует против HSP, продуцируемых бактериями. Эта иммунная реакция защищает нас от инфекций. Все было бы хорошо, если бы не поразительное сходство химической структуры HSP у всех живых существ. Это приводит к тому, что иммунная система путает их и вместо HSP-бактерий атакует HSP собственных клеток и, тем самым, свои кровеносные сосуды.

Именно в тот момент, когда информационные потоки полностью перепутаны и на сигналы реагируют совсем не те клетки, для которых они предназначались, подключаются классические факторы риска. HSP производятся только в кровеносных сосудах, подверженных стрессу, вызванному повышенным давлением, курением, избытком холестерина. И, чтобы вызвать аутоиммунную реакцию, совсем не обязательно наличие бактерий – достаточно ингаляции продуктов курения или наличия повышенного содержания сахара в крови, и то и другое провоцирует производство измененных протеинов.

Мечта о том, чтобы борьбу с сердечно-сосудистыми заболеваниями можно вести посредством антибиотиков, выглядит не такой уж «розовой» хотя бы потому, что иммунная система обладает способностью запоминать и остается активной еще долго после завершения воспалительного процесса, когда бактерии и инфекции ведут свою обманную игру с нашей иммунной системой.

Еще одну важную особенность отметили ученые – гормоны стресса стимулируют использование жировых клеток из жировых отложений, что, в свою очередь, повышает содержание холестерина в крови. Поэтому сегодня многие кардиологи видят в эмоциональном стрессе – страхе, чувстве вины, одиночестве, враждебности или слабой самозащите – одну из важнейших причин для возникновения атеросклероза, который, в свою очередь, ведет к сердечному инфаркту или инсульту.

Приверженцы здорового образа жизни надеются, что стиль жизни определяет ее продолжительность. Многие считают, что, перестав употреблять в пищу всю «отраву» окружающей среды, избегая по возможности стресса, можно дожить до глубокой старости. Некоторые ученые находят в этой «отраве», получаемой в разумных количествах, ключ к долголетию, и тому есть научные подтверждения.

Если подвергать лабораторных червей кратковременной жаре, то продолжительность их жизни увеличивается. То же можно сказать о дрожжах и мухах, на продолжительность жизни которых оказывает положительное влияние короткое маломощное радиоактивное облучение. Жизнь мышей тоже можно продлить, если подвергать их стрессу, в итоге продляющему их жизнь – умеренному голоданию. Это происходит частично за счет «Chaperonen» или «Hitzeschok-Proteinen» (HSPs).

В этих случаях HSPs спешат на выручку находящимся в опасности протеинам и восстанавливают их. Эту защиту от стресса можно тоже тренировать, как и другие системы, например, иммунную – считают многие ученые. Сверхгигиена в раннем детстве, например, когда маленьким детям не разрешают играть в грязи, может вызвать в этом возрасте приступы астмы, так как иммунная система не может отработать самозащиту. Точно так же «отравы», как и вызванный ими стресс, усиливает образование HSPs и антиоксидантов, которые держат под контролем свободные радикалы.

Эта концепция находит свое подтверждение именно в том, чего больше всего боятся, а именно в радиоактивном облучении в малых дозах. Обследования сотрудников атомной промышленности и жителей горных районов – там естественное облучение выше – подтверждают факт более высокой продолжительности жизни и пониженного риска заболевания раком. Причем перед тяжелой лучевой терапией ученые даже уже рекомендуют применять для укрепления защитных свойств организма слабые облучения.

Не исключено, что многие, осознав вышеизложенное, попытаются поддаться искушению, подвергая себя экстремальным ситуациям, закалить и упрочить свой жизненный потенциал, надеясь подготовить себя к баталиям с грядущими болезнями и ударами судьбы. Ученые работают и в этих направлениях, стремясь использовать любой шанс, предоставленный нам природой.

Таким образом, варианты генов, которые усиливают иммунные реакции, играют позитивную роль в молодом возрасте, эффективно защищая организм от инфекций. В старости, в результате годами накопленных факторов стресса, вследствие «плохого обхождения с собственными артериями» (Г. Вик), эти гены могут сослужить нам плохую службу. Это является ярким примером тому, что гены могут быть как «плохими», так и «хорошими», в зависимости от периода жизни.

Это подтвердили в своих наблюдениях ученые из Инсбрука. В местах, где артерии несут особую нагрузку вследствие интенсивного кровотока, и, прежде всего, на местах разветвлений, находятся скопления иммунных клеток. Это наблюдается не только в начальных стадиях артериосклероза, но и у младенцев и детей раннего возраста.

«Эти уплотнения, – поясняет Вик, – могут служить защитой против инфекций и вирусов в юности. Они выявляют в крови потенциально опасные для организма вещества. В старости же они подвергают сосуды опасности артериосклероза».

Какие возможности открывают нам эти познания в борьбе с артериосклерозом? Прежде всего, создаются новые системы для раннего выявления античастиц, подавляющих HSP; для создания HSP, растворимых в сыворотках; для отдельных сечений HSP, на которые реагирует иммунная система.

Можно себе представить создание терапии, подобной известным противоаллергическим способам лечения, которая будет базироваться на невосприимчивости к HSP.