Текст книги "Беседы о новой иммунологии"

Автор книги: Рэм Петров

сообщить о нарушении

Текущая страница: 12 (всего у книги 16 страниц)

Врожденные дефекты и старость

Сложная машина – иммунитет. Но чем сложнее машина, тем более вероятна ее поломка. Так ли это?

– Сложная эта машина – иммунитет.

Врожденные дефекты и старость

– Да, не простая.

– Но ведь чем сложнее машина, тем более вероятна ее поломка.

– Это положение спорно. Многие машины делаются сложными именно для того, чтобы предотвратить, подстраховать или даже ликвидировать возникающие поломки.

– Все равно. Иммунная система, наверное, может выходить из строя, может болеть.

– Конечно, может. Рассказ о ее болезнях следует начинать с врожденных, или, как их еще называют, первичных, дефектов иммунитета.

Родился ребенок. Абсолютно здоровый и совершенно нормальный. При самом тщательном медицинском обследовании никаких отклонений от нормы обнаружить не удается. Ребенок растет, хорошо развивается, поступает в школу, хорошо учится, болеет не чаще, чем другие дети, увлекается спортом. Все нормально. Он уже взрослый мальчик, его друзья «гоняют» на мотоциклах, и он хочет иметь мотоцикл.

Идет на медицинскую комиссию. Заключение хирурга: «здоров». Заключение терапевта: «здоров». Анализ крови: «здоров». Рентгеновское обследование: «здоров». Последний кабинет – глазные болезни. Что проще? Он прекрасно видит. У него первый юношеский разряд по стрельбе из винтовки. И вдруг заключение окулиста: «К управлению транспортными средствами не пригоден».

Правила движения

Что такое? Почему? Ведь многие шоферы работают с плохим зрением. Они водят машины в очках. Но этому мальчику очки не помогут. У него врожденный порок зрения, который выявился только теперь. Он не отличает красный цвет от зеленого. Этот порок называют дальтонизмом, потому что Джон Дальтон, известный английский физик, имел этот дефект и описал его с точностью ученого, занимающегося физикой света.

Второй пример. Врожденный порок сердца. Ребенок совершенно нормальный. Все у него хорошо. Он растет, улыбается, плачет, лепечет «да–да–да». И никто ничего не замечает. Но вот приходит пора ребенку ходить. Возникает первая в жизни физическая нагрузка. Нужна усиленная работа сердца. А сердце с дефектом. Ребенок быстро задыхается, ему не хватает воздуха, сердце не справляется с работой перекачивания крови, обогащаемой кислородом, от легких ко всем остальным частям тела. Кислородное голодание.

И чем старше становится ребенок, тем труднее сердцу. Он начинает отставать от своих сверстников во всем. Родители, конечно, обращаются к врачу. Врач ставит диагноз: «Врожденный порок сердца».

Третий пример – дефект иммунологический. Родившийся ребенок, как и первые два, ничем не отличается от нормальных новорожденных. И первые недели жизни, до тех пор пока в его крови циркулируют антитела, полученные в утробе матери и с первым материнским молоком, он может казаться здоровым. Но очень скоро скрытое неблагополучие проявляется. Начинаются бесконечные инфекции – воспаление легких, гнойники на коже, гайморит, отит, опять воспаление легких. И так все время.

Эти дети особенно сильно отстают в развитии. Они ослаблены, зачастую не могут ходить, неполноценны в интеллектуальном отношении. Ведь они все время болеют. Все время между жизнью и смертью. Раньше, когда еще не было антибиотиков, такие дети вообще довольно быстро умирали – в первый год жизни. Теперь инфекционные осложнения лечат, и в клиниках иммунодефицитов (дефектов иммунной системы) можно встретить детей 10—15–летнего возраста.

Врожденные дефекты иммунитета делают организм беззащитным против микробов, даже против тех, которые у нормального человека постоянно присутствуют на коже, во рту, в кишечнике. Присутствуют, не вызывая заболевания. При врожденных пороках иммунной системы эти микробы становятся причиной постоянных инфекций, которые в конечном итоге приводят к смерти. Применение антибиотиков помогает организму, но не излечивает его. Лечить нужно иммунную систему. Так же как при врожденном пороке сердца покой или подушка с кислородом помогают больному, но не излечивают его. В одном случае необходимо исправить порок сердца, в другом – порок иммунитета. Первое делают хирурги, второе – иммунологи. Иногда сами, а зачастую совместно с хирургом.

Врожденные иммунодефициты правильнее называть первичными. Правильнее потому, что это слово подчеркивает иммунологическую первичность всех событий. Иначе говоря, болезнь, отставание в росте и развитии, смерть – все это следствия первичной причины: врожденной дефективности иммунитета.

Вторичными называют не врожденные, а приобретенные дефекты иммунной системы: например, после воздействия ионизирующей радиации, когда развивается лучевая болезнь. Иммунитет резко ослабевает, так как лимфоидная ткань – орган иммунитета – разрушается облучением. Вторичные дефекты развиваются при тяжелых голоданиях, при отравлениях цитотоксическими ядами. Такие яды лишают клетки способности к делению, к самовоспроизведению. А работа иммунной системы целиком зависит от способности лимфоидных клеток делиться.

Вот почему назначение многих противораковых препаратов, которые как раз и являются цитостатиками, опасно. Убивая раковые клетки, они нередко губят и клетки иммунной системы. Возникает вторичный иммунодефицит. Больного, которого лечат от рака, приходится все время оберегать или спасать от инфекционных осложнений.

Слово «первичный» подчеркивает еще одну сторону явления. Его генетическую природу, наследственный характер. Врожденные иммунодефициты относятся к наследственным заболеваниям, подобно гемофилии, некоторым видам глухоты или карликовости.

Гемофилию еще называют болезнью королей. Впервые в династических описаниях гемофилия зарегистрирована у сына знаменитой английской королевы Виктории. Так как короли и цари женились только на королевнах и царевнах, то эта наследственная болезнь распространилась среди царствующих фамилий Европы. Сын Николая Второго тоже страдал гемофилией.

Особы женского пола никогда не заболевали. Болели только мальчики. Главный симптом – несвертываемость крови. Из–за этого малейшая ранка могла привести к смертельному кровотечению. Некоторые виды иммунодефицитов совершенно подобны гемофилии по характеру наследования. В этих случаях также болеют только мальчики.

Женщина в одной из своих Х–хромосом несет «порочный» ген или группу генов, ответственных за дефицит. Но вторая Х–хромосома содержит гены–дублеры. Они обеспечивают нормальную функцию, находящуюся под их контролем.

Если у этой женщины рождается девочка, то она будет здорова. Какая бы из Х–хромосом, полноценная или порочная, ей ни досталась в наследство от матери. Это происходит потому, что вторая ее Х–хромосома придет от отца, который не имеет данного дефекта. (Имей он его, он не дожил бы до отцовского возраста.)

Когда у этой женщины рождается мальчик, у него 50 процентов шансов на то, чтобы получить порочную хромосому. А так как он мальчик, он имеет только одну Х–хромосому. Вторая хромосома этой пары у мужчин называется Y и не несет генов–дублеров. Вот почему порок, заложенный в Х–хромосоме, проявляется только у мальчиков, вернее, у половины всех рожденных такими женщинами сыновей.

Все девочки здоровы, половина мальчиков – больны. Половина из всех рожденных девочек несет в себе порочную Х–хромосому, о которой они не знают до тех пор, пока у них не родился сын с пороком иммунитета.

Не все иммунодефициты сцеплены с Х–хромосомой, или, как говорят, сцеплены с полом. Большинство наследуются по–другому. Но везде соблюдается одно правило: «порочные» гены носят рецессивный характер, то есть не проявляются, если ген–дублер в порядке. Читатель помнит, конечно, что все гены, заложенные в той или иной хромосоме, носительнице генов, имеют дублеров, которые есть во второй, парной хромосоме.

У человека 23 пары хромосом. Двадцать две пары называются аутосомными, двадцать третья пара (XY) – половыми хромосомами. Не продублированы только гены Х–хромосомы у мужчин, так как парная к ней Y–хромосома гораздо короче, чем X. Рецессивный характер наследования выражается в том, что дефект проявляется, только когда оба гена «порочны». Дублера фактически нет. Получается так, что отец здоров и мать здорова, хотя в какой–то паре хромосом (скажем, в девятой) у каждого из них имеется «порочный» ген.

Давайте обозначим нормальный ген, заведующий определенным звеном иммунной системы, большой буквой И, а «порочный» ген маленькой буквой и, отцовские хромосомы обозначим римскими цифрами, а материнские – арабскими. Тогда генетическую формулу по девятой хромосоме у отца можно изобразить IХИ–IХи. То же самое у матери 9И–9и. Оба несут рецессивные гены, но оба здоровы благодаря дублерам И.

Рождающиеся у них дети получают в наследство половину хромосом от матери, половину хромосом от отца. По девятой хромосоме они могут быть IХИ–9И, IХИ–9и, IХи–9И, IХи–9и. Дети, получившие в наследство один из трех первых вариантов, будут здоровы. Унаследовавшие четвертый вариант (IХи–9и) получают пару «порочных» генов. Дублера нет. Проявляется врожденный дефицит.

У которого из новорожденных он проявляется, неизвестно. Тут воля случая. Но при достаточной статистике, как всегда в генетике, царствуют точные цифры: 25 процентов детей, рожденных родителями, несущими рецессивный ген, проявляют действие этого гена. Работает закон Менделя: частота проявления рецессивного гена во втором поколении соответствует отношению 1 : 3.

Какие дефекты иммунитета известны науке?

– Какие же формы иммунодефицитов известны науке?

– Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо вспомнить устройство и работу иммунной системы.

Иммунный ответ организма на любое чужеродное вторжение складывается из двух форм реагирования. Их обозначают как клеточный иммунный ответ и гуморальный иммунный ответ. Действующим фактором первой формы, ее эффектором является сенсибилизированный Т–лимфоцит. Действующими факторами гуморального ответа – антитела, то есть белки, относящиеся к классу иммуноглобулинов. Вырабатываются антитела плазматическими клетками, которые возникают из В–лимфоцитов.

Вся иммунная армия организма, обеспечивающая специфические реакции на чужеродные антигены, состоит из двух систем лимфоидных клеток Т и В. Тимус и бурса Фабрициуса – это два центральных органа иммунитета.

Сумка Фабрициуса

Тимус, или вилочковая железа, располагается у млекопитающих за грудиной и характеризуется большой величиной у новорожденных и очень малой у взрослых организмов. Фактически в течение всей жизни размер и вес тимуса уменьшаются. На этом основании раньше считали, что тимус функционирует только в первые месяцы или годы жизни, а потом происходит атрофия.

Оказалось, что это не так.

Тимус всю жизнь функционирует, всю жизнь обучает лимфоциты иммунологической грамоте, или, как пишут в научных статьях, иммунной компетентности. Из него выходят иммунокомпетентные лимфоциты, которые и называются Т–лимфоцитами, что значит тимус – зависимые.

Без тимуса эти клетки не возникают, организм не может в ответ на чужеродные антигены создавать сенсибилизированные лимфоциты.

Иммунитет против многих вирусов не возникает, пересаженные ткани и органы не отторгаются, чужеродные клетки, в том числе и раковые, не разрушаются. Если удалить тимус, животное становится неполноценным в иммунологическом отношении, заболевает и гибнет, хотя выработка многих антител у него не страдает. Это объясняется тем, что главную роль в выработке антител играют В–лимфоциты.

Бурса Фабрициуса (сумка Фабрициуса) – особый орган. Его нет у млекопитающих, но он есть у птиц. Располагается это скопление лимфоидной ткани около толстой кишки. Если у цыплят удалить сумку Фабрициуса хирургическим способом, то развивается иммунодефицит, отличающийся от того, который типичен для животных без тимуса. У таких цыплят страдает только образование антител. Они не вырабатываются, сколько бы раз ни проводилась иммунизация.

А вот клеточные формы иммунного ответа развиваются. Иммунитет против вирусов возникает, чужеродные ткани отторгаются. Бурса Фабрициуса заведует только теми лимфоцитами, из которых возникают плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти лимфоциты в отличие от Т–лимфоцитов и были названы В–лимфоцитами (от слова Bursa), то есть зависимые от бурсы.

Правда, у млекопитающих и у человека до сих пор не найден этот орган или хотя бы его аналог. Предполагают, что функцию создания В–лимфоцитов выполняют пейровые бляшки – небольшие скопления лимфоидной ткани, разбросанные вдоль всего кишечника. Однако прямых доказательств пока нет. Название же В–система иммунитета и В–лимфоциты прижилось и распространяется не только на птиц, но и на всех других животных и на человека.

В крови у людей циркулирует 30—40 миллиардов лимфоцитов. Из них 50—60 процентов являются Т–клетками, 20—30 процентов – В–клетками, а 10—20 процентов лимфоцитов не относятся ни к Т, ни к В, их назвали нулевыми клетками. Какова их миссия, пока неизвестно. Пропорция Т–и В–лимфоцитов в селезенке примерно такая же, как и в крови. А вот в лимфатических узлах Т–клеток больше – до 80 процентов.

Конечно, Т–клетки в тимусе и В–клетки в сумке Фабрициуса птиц или ее аналоге у млекопитающих возникают не из ничего. У них есть свой предшественник, общий для всех клеток крови. Он называется кроветворной стволовой клеткой. От слова «ствол» по аналогии со стволом дерева, от которого происходят все ветки. Стволовые клетки генерируются в костном мозге и через кровоток приходят в указанные выше центральные лимфоидные органы, где и дают начало Т–и В–лимфоцитам. Общая схема становления Т–и В–систем, реализующих соответственно клеточный и гуморальный иммунитет, выглядит следующим образом. Ежедневно, ежечасно, ежеминутно костный мозг вырабатывает и выбрасывает в кровь стволовые клетки. Часть этих клеток кровоток заносит в тимус. Там они начинают размножаться, превращаясь при этом в Т–лимфоциты. Другую часть стволовых клеток кровь приносит в сумку Фабрициуса или в ее еще не открытый аналог. Там из них возникает рой В–лимфоцитов.

Из этих двух центральных органов Т–и В–лимфоциты выплывают в кровь, поселяются в селезенке, в лимфатических узлах, проникают во все щели организма. Вездесущие, они ощупывают каждый уголок нашего тела и готовы в любой момент заняться уничтожением чужеродных пришельцев.

Такова схема. Остается только отметить на ней те места, те этапы, которые могут быть дефектны по генетическим причинам. Выявляются основные формы первичных иммунодефицитов, врожденных уродств иммунной системы. Их четыре: генетический блок развития стволовых клеток, блок развития Т–клеток, блок развития В–клеток и сочетанные дефекты.

Примером заболевания с изолированным дефектом В–системы служит разобранный выше, которым болеют только мальчики. Он называется инфантильной сцепленной с полом агаммаглобулинемией. Агаммаглобулинемия в переводе с латыни означает «полное отсутствие гаммаглобулинов», то есть антител, в крови.

Пример чистого Т–дефицита – гипоплазия (недоразвитие) тимуса или синдром Ди Джоржи. Комбинированный дефект, когда страдают Т–и В–системы, характерен для заболевания, именуемого атаксией – телеангиэктазией или синдромом Луи Бар. Смешанные дефициты особенно тяжелы и особенно трудно поддаются лечению.

Прежде чем лечить, нужно поставить диагноз.

– Как же лечить иммунодефициты?

– Для этого сначала необходимо точно выяснить, какое звено иммунной машины дефектно.

– А как это узнать?

– Для постановки точного диагноза разработаны специальные методы оценки иммунитета, изолированно по Т–и В–системам.

Главная цель науки – практика. Иммунология, как и другие отрасли медицинской биологии, изучает врожденные уродства, не только чтобы понять работу иммунной системы и генетический контроль этой работы, но и чтобы лечить. Лечить иммунодефициты не только первичные, но и те, которые могут возникнуть во взрослом состоянии вследствие болезни или каких–либо иных причин.

Но как лечить и что? По–видимому, в каждом конкретном случае лечение должно быть разное. Если поражена Т–система – одно, В–система – другое, стволовые клетки – третье. Следовательно, каждый раз, прежде чем лечить, необходимо дифференцированно оценить иммунологическую реактивность: есть ли и как работают Т–клетки, есть ли и как работают В–клетки. Для этого пришлось разработать и внедрить в клиническую практику диагностические пробы на Т–и В–клетки.

Иммуноглобулин

Для оценки функциональной активности В–системы необходимо оценить минимум три параметра. Во–первых, подсчитать количество циркулирующих в крови В–лимфоцитов. Второе – необходимо определить наличие иммуноглобулинов в крови, ибо антитела – это иммуноглобулины. Третье – это прямое определение антител против ряда антигенов после специально проводимой иммунизации или против постоянно попадающих в организм за счет нормальной микрофлоры.

Если в крови совсем нет иммуноглобулинов, значит, организм не может их синтезировать и, следовательно, не может вырабатывать никаких антител. Если же уровень иммуноглобулинов в крови снижен, тогда необходимо определить, за счет какого класса этих белков произошло снижение. Все иммуноглобулины крови, то есть все циркулирующие антитела, делятся на пять классов: иммуноглобулины M(IgM), иммуноглобулины G(IgG), иммуноглобулины A(IgA), иммуноглобулины E(IgE), иммуноглобулины D(IgD). Основную массу и наибольшее значение в защите от инфекций имеют первые три класса иммуноглобулинов. Их нормальное количество в крови взрослого человека колеблется для IgM между 500 и 600 миллиграмм–процентами; для IgG – между 1000 и 2000; для IgA – между 100 и 200. Для 5—10–летнего ребенка эти цифры меньше и составляют соответственно 200—300, 500—1000, 50—100 миллиграмм–процентов. Определение концентрации этих трех иммуноглобулинов в крови больных совершенно необходимо для оценки функциональной активности В–системы иммунного ответа.

Среди известных первичных иммунодефицитов есть такие, когда поражен синтез только одного класса антител, а именно IgA. Иммуноглобулины этого класса особенно важны, потому что они обладают одной замечательной особенностью. Они устойчивы к переваривающему действию многих ферментов, могут выходить из кровяного русла, проникать в слюну, в полость рта, в просвет бронхов и кишечника для встречи соответствующих микробов, которые еще только собираются проникнуть во внутреннюю среду организма, в его кровь, в его ткани. Таким образом, антитела, относящиеся к классу А иммуноглобулинов, являются передовым рубежом при встрече агрессоров. Если их нет, нет передовой линии фронта. Инфекционные осложнения слизистой рта, носа, бронхов, воспаления кишечника особенно часты и тяжелы.

При других формах иммунодефицитов отсутствуют не только глобулины класса А, но и антитела, относящиеся к классу G. Это основная масса антител, особенно активных.

После всякой искусственной иммунизации или после естественного заражения организм начинает выработку антител. Вначале вырабатываются антитела класса М. Это антитела первичного ответа, то есть самые первые, еще «громоздкие» и часто «неумелые». Только через несколько дней синтез антител переключается на выработку иммуноглобулинов класса G. Это уже антитела вторичного ответа. Их молекулярный вес не 900 тысяч, как у IgM, а всего лишь 160 тысяч, их много, и они высокоактивные.

Но если дефект иммунной системы таков, что синтез IgG заблокирован, то на вооружении больного организма остаются только антитела первичного типа, относящиеся к классу М. Его устойчивость ко многим бактериям очень несовершенна.

Наконец, при полной агаммаглобулинемии не вырабатываются никакие антитела.

Читатель понимает, конечно, что поломка в организме далеко не всегда решается альтернативно: есть – нет. Возможны разные степени выраженности дефекта, разные по количественным показателям гипогаммаглобулинемии. Именно поэтому, помимо определения иммуноглобулинов разных классов, необходимо прямо узнавать способность вырабатывать не иммуноглобулины вообще, а конкретные антитела.

Для этого пользуются определением в крови титров антител против широко распространенных микробов, например кишечной палочки и стафилококков, или специально иммунизируют больного. Однако живые вакцины нельзя использовать, так как в иммунологически дефектном организме они могут вызвать инфекционный процесс. Эксперты Всемирной организации здравоохранения рекомендуют пользоваться коклюшно–дифтерийно-столбнячной вакциной (КДС), убитой противополиомиелитной вакциной и некоторыми другими.

Для оценки функциональной активности Т–системы иммунитета применяются другие методы. Но опять все начинается с подсчета циркулирующих в крови Т–лимфоцитов.

Выше говорилось, что Т–лимфоциты после антигенной стимуляции размножаются и превращаются в сенсибилизированные лимфоциты, которые устремляются к месту расположения антигена. Обе эти способности можно увидеть и измерить.

Первый процесс называется бласттрансформацией Т–лимфоцитов. Она воспроизводится в пробирке под влиянием особого стимулятора – фитогемагглютинина (ФГА). Этот препарат полисахаридной природы выделяют из фасоли.

У больного из вены берут кровь, отделяют лимфоциты, помещают их во флакон с питательным раствором и фитогемагглютинином, культивируют трое суток, собирают клетки и учитывают трансформацию лимфоцитов в бластные, то есть молодые размножающиеся клетки.

Учет этот может быть осуществлен двояко. В первом варианте из клеточной суспензии готовят мазки, окрашивают и под микроскопом подсчитывают процент трансформированных лимфоцитов. Величины в 60—80 процентов считаются нормальными. Во втором, более объективном варианте на радиометрическом счетчике определяют интенсивность включения в клетки меченного радиоактивным элементом тимидина, который предварительно добавляют в культуру лимфоцитов. Чем выше уровень бласттрансформации, тем интенсивнее включение, тем, следовательно, активнее Т–система клеток.

Оценка способности сенсибилизированных лимфоцитов приходить к месту расположения антигена, вызывая там специфическую иммунную реакцию, так называемую реакцию гиперчувствительности замедленного типа, производится различными кожными пробами. Для этого пользуются общеизвестным туберкулином. Тем самым, который наносят детям на предплечье, чтобы определить, не болен ли ребенок туберкулезом. Помните, наверное, школьные годы, когда всем ставили туберкулиновые пробы. Однако наиболее информативной считается кожная проба с редким химическим агентом динитрохлорбензолом. Исследуемому на кожу наносят это вещество, а через 14—21 день делают это повторно. Если кожные реакции не развиваются, значит, функция тимуса, Т–лимфоцитов и всей Т–системы иммунного ответа дефектна.