Текст книги "Великие лекарства. В борьбе за жизнь"

Автор книги: Алена Жукова

Соавторы: Наталья Мушкатёрова,Константин Анохин,Полина Звездина,Галина Костина,Ада Горбачева,Дарья Николаева,Елена Мекшун,Екатерина Пичугина
сообщить о нарушении

Текущая страница: 7 (всего у книги 15 страниц) [доступный отрывок для чтения: 7 страниц]

Инониазид. Горючая смесь

С первых дней своей истории человечество борется с болезнью, которая то, казалось бы, готова сдаться в поединке, то снова набирает силу при неблагоприятных социально-экономических условиях – во время войн и в эпоху серьезных перемен. Из всех инфекционных заболеваний туберкулез по уровню смертности уступает только ВИЧ/СПИДу. Недаром раньше его называли «белой чумой».

Туберкулез известен людям с глубокой древности. Туберкулезные изменения в позвоночнике обнаружены при обследовании скелета «гейдельбергского» человека, жившего в каменном веке, а также у сохранившихся египетских мумий. Чтобы избежать заражения, Кодекс Хаммурапи (свод законов Вавилонии) давал право мужу развестись с женой, страдающей недугом, который, судя по описанию, и есть легочный туберкулез. Жители Индии, Португалии, Венеции по закону были обязаны сообщать обо всех случаях этого заболевания. Однако возбудитель туберкулеза, а следовательно, и методы лечения очень долго оставались загадкой для исследователей.

Даже сегодня, в век высоких медицинских технологий, туберкулез каждый год забирает до 2 млн человек. Ни одна из стран мира не победила туберкулез. Статистика, да наверняка и судьба человечества сложились бы по-иному, если бы человечество не открыло комбинации противотуберкулезных препаратов, в составе которых практически всегда присутствовал изониазид. Несмотря на солидный возраст, препарат еще долго не уступит своих позиций в терапии туберкулеза, уверены фтизиатры.

В войнах XIX столетия в мире погибло в два раза меньше людей, чем от туберкулеза. ХХ век принял это наследие. Россия в Первой мировой войне потеряла 1,7 млн человек, в то время как от туберкулеза умерли 2 млн.

В разное время жертвами болезни пали писатели Антон Чехов и Илья Ильф, критики Виссарион Белинский и Николай Добролюбов, писатели Джейн Остин и Франц Кафка, композитор Фредерик Шопен, исполнительница роли Скарлетт О’Хара актриса Вивьен Ли и многие другие.

Название «туберкулез» происходит от латинского слова tuberculum, что означает «бугорок». Это хроническое инфекционное заболевание в основном передается воздушно-капельным путем и поражает разные ткани и органы. Однако в 90 % заболеваний мишенью микобактерии, возбудителя туберкулеза, становятся легкие.

Микобактерии туберкулеза (МБТ) даже при температуре 100 °C способны прожить пять минут. Они не боятся кислот, спирта, низких температур. Попадая в человеческий организм, бактерии вызывают изменения в иммунной системе – в легких и лимфатических узлах образуются мелкие очаги воспаления, которые со временем рубцуются. Часть бактерий переходит в «дремлющее» состояние, но при благоприятных условиях они «просыпаются», вызывают повторное воспаление, расплавляют защитную капсулу вокруг застарелого очага и выходят из него. При активной форме туберкулеза палочка Коха быстро размножается в легких, разрушая их и отравляя организм человека продуктами своей жизнедеятельности. Вместе с кровью и лимфой она может распространяться по всему организму.

Симптомы туберкулеза можно легко принять за симптомы других болезней. Постоянный и самый известный неспециалисту – кашель: при туберкулезе в начале болезни он сухой, настойчивый, обостряется по ночам и утром. Далее кашель может стать влажным, выделяется мокрота. Обычно больные выглядят очень бледными, а на щеках заметен лихорадочный румянец. Эти люди быстро утомляются, испытывают слабость, особенно утром, теряют в весе, у них снижается аппетит. Для туберкулеза часто характерно и незначительное повышение температуры (37,5–38 °C) вечером или ночью, при этом больной страдает от сильной потливости и озноба. При некоторых формах туберкулеза после приступа кашля может появиться и кровохарканье.

Болезнетворную mycobacterium tuberculosis, микобактерию туберкулеза в 1882 году в Германии открыл Роберт Кох, по имени которого и она была названа палочкой Коха; это открытие было отмечено Нобелевской премией. Кох впервые описал бактерию 24 марта 1882 года, и поэтому в дальнейшем 24 марта было объявлено ВОЗ всемирным днем борьбы с туберкулезом. С этого момента не прекращались попытки найти средство борьбы с этим возбудителем. В 1890 году Кох сообщил миру, что создал «водно-глицериновую вытяжку туберкулезных культур» – туберкулин, с помощью которого предложил лечить туберкулез. Однако новый препарат оказался годен лишь для диагностики заболевания, при использовании в качестве терапии он приводил к прогрессированию болезни и даже гибели больных. В 1919 году был создан вакцинный штамм для противотуберкулезной вакцины, которая получила название бациллы Кальметта – Герена (Bacilles Calmette – Guerin – BCG), или БЦЖ. В 1921 году этой вакциной был впервые привит новорожденный ребенок. Сегодня вакцинация новорожденных БЦЖ обязательна во всем мире. Переломным моментом в борьбе с туберкулезом стало открытие в 1943 году американским биохимиком Зельманом Ваксманом – кстати, выходцем из России – стрептомицина, за что ученый был удостоен в 1962 году Нобелевской премии. Однако препарат не был настолько эффективен в терапии страшного заболевания, как хотелось бы.

В поисках эффективного средства борьбы с туберкулезом были испытаны все элементы таблицы Менделеева, органические и неорганические химические соединения. Однако препарат, способный, в отличие от своих предшественников (стрептомицина и ПАСКа), не просто тормозить развитие болезни, а полностью победить ее, был найден там, где его никто не искал. Еще в 1845 году Николай Николаевич Зинин, тогда еще молодой профессор Казанского университета, восстановив азобензол сернистым натрием, получил бесцветные пластинки гидразобензола – первого вещества, содержащего группу NH – NH (формула этого соединения C6H5NHNHC6H5), которое можно считать первым известным нам производным гидразина. Через 30 лет немецкие химики Эмиль и Отто Фишеры (первый стал Нобелевским лауреатом) выделили фенилгидразин C6H5NHNH2. По сути, они смогли заменить атомом водорода одну из фенильных групп молекулы гидразобензола. Когда то же самое удалось сделать и со второй фенильной группой, гидразин предстал перед химиками в относительно чистом виде.

Первый лекарственный противотуберкулезный препарат на основе гидразида, известный как тубазид, был создан русским врачом, химиком, выдающимся изобретателем Анатолием Трофимовичем Качугиным. К сожалению, жену и дочь от туберкулеза он спасти уже не успел.

С тех пор получено сотни тысяч производных этого вещества. Самых известных, пожалуй, три: несимметричный диметилгидразин (его формула (CH3)2NNH2) используется в качестве ракетного топлива, гидразид малеиновой кислоты – как стимулятор роста картофеля, сахарной свеклы, винограда, табака, как основа группы самых эффективных лекарств от туберкулеза, в которых действующим началом стал гидразид изоникотиновой кислоты.

Первый лекарственный препарат на основе гидразида, известный как тубазид, был создан русским врачом, химиком, выдающимся изобретателем Анатолием Трофимовичем Качугиным. В своей исследовательской практике Качугин столкнулся с гидразином (соединением хлорной извести с аммиаком) еще в 1926 году. Тогда он обнаружил, что это очень ядовитое вещество обладает невероятной лучистой, даже взрывной энергией. Потом был большой перерыв (в 1934 году Качугина арестовали и отправили в лагерь, откуда он был выпущен через четыре года по причине его полной дистрофии), и позже Качугин вспомнил об этом, вплотную занявшись изучением туберкулеза, которым заболела его жена, а потом и дочь. Конечно же, он пытался найти средство, которое спасло бы жизни самых дорогих ему людей. В этом поиске Качугин применил теорию внутреннего потенциала. «Для устранения вредного влияния того или иного вещества на организм, – писал позднее Качугин, – необходимо применить такой антагонист, внутренний потенциал которого должен соответствовать потенциалу вредного вещества». И он нашел. В августе 1949 года (по др. данным 1948 года) ученый смешал гидрозин с изоникотиновой кислотой, получив красноватый порошок – гидразид изоникотиновой кислоты. Испробовать его действие было уже не на ком – жена и дочь Качугина умерли. По совету знакомых Качугин обратился к медикам – в Гаграх, во Львове и в Москве врачи взялись опробовать препарат на своих пациентах. Результаты оказались ошеломляющими: у пациентов снижалась температура, в мокроте исчезали палочки Коха, падало РОЭ, восстанавливались силы больного. Туберкулезные бациллы притягивали к себе изоникотиновую кислоту, вместе с которой проникал и гидразин – выделяя огромное количество лучистой энергии, он убивал микробы. Этим и объясняется замечательное свойство изониазида: препарат активен только в отношении туберкулезных микобактерий, при этом быстро проникает во все ткани и органы, а его противотуберкулезная активность не зависит от рН среды.

Новым препаратом заинтересовалось Министерство здравоохранения. Поскольку Качугин заявил, что препарат действует и на рак легких, то приказом министра здравоохранения было предложено провести испытание препарата. Приготовлением лекарства должен был заняться ВНИХФИ. Качугин как автор изобретения охотно делился с коллегами всеми данными, которые заносились в особую тетрадь – ее нельзя было выносить за пределы института. Однако через некоторое время изобретателю пришлось покинуть ВНИХФИ, а его бывшие коллеги продолжили работу.

Через два года, в 1952 году, когда немецкий химик и предприниматель Герхард Домагк (трест IG Farbenindustrie) объявил на весь мир об открытии сильнейшего противотуберкулезного препарата, советский ВНИХФИ рапортовал об изобретении нового противотуберкулезного средства – фтивазида (производное изониазида). Качугин пытался судиться с институтом в мае 1953 года, но поскольку в НИИ заявили, что их препарат по химическому составу не имеет ничего общего с препаратом истца, то дело было прекращено за отсутствием состава преступления. Состав препарата долгое время не афишировался под предлогом, что открытие строго засекречено. А еще через некоторое время ВНИХФИ выпустил еще более мощное средство – тубазид, – тот самый гидразид изоникотиновой кислоты, открытый в 1949 году Качугиным.

В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулезом и наряду с рифампицином относится к препаратам первого ряда (то есть наиболее эффективным). Применяется в составе комбинированных схем лечения, совместно со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом. В РФ препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, цены на которые регулируются, чтобы препарат был доступен населению, потому что изониазид по-прежнему остается основным наиболее эффективным средством лечения туберкулеза, препаратом первой линии. Препарат до сих пор входит в стандартные схемы лечения. «Если терапевтическую дозу изониазида растворить в железнодорожной цистерне с водой и тщательно размешать, то каждая капля этого раствора будет обладать бактерицидными свойствами в отношении МБТ», – так мощь препарата оценил д.м.н., профессор ДонНМУ им. М. Горького Борис Норейко.

«Если вы откроете истории болезни пациентов 70-х, 80-х, 90-х годов, то увидите, что их лечили комбинациями противотуберкулезных препаратов, в составе которых практически всегда присутствовал изониазид», – говорит заведующий кафедрой фтизиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н. И. Пирогова Минздрава РФ доктор медицинских наук, профессор Владимир Анатольевич Стаханов. Медикам удалось победить всплеск туберкулеза, начавшийся в 90-х годах ХХ века, – в последние годы заболеваемость хоть и медленно, но снижается.

Туберкулез не собирается сдаваться: в ответ на все более современную терапию отвечает более хитрым механизмом защиты – множественной лекарственной устойчивостью. В этом случае организм уже не реагирует на традиционную терапию. Постоянно выделяя туберкулезные палочки, такие больные заражают окружающих заболеванием, уже устойчивым к сегодняшним препаратам. По данным ВОЗ, за 2012 год в мире выявлено 450 000 новых случаев заболевания этой формой туберкулеза, в том числе в России.

«Под множественной лекарственной устойчивостью понимается устойчивость МБТ к рифампицину и изониазиду одновременно, а уже само это говорит о серьезном значении препарата изониазида для фтизиатрии. Более того, среди фтизиатров старой закалки есть мнение, что, даже если микобактерии проявляют устойчивость к изониазиду, при невысокой степени устойчивости препарат все равно работает», – рассказал профессор Стаханов.

Изониазид и рифампицин – это наиболее активные и эффективные противотуберкулезные препараты на сегодняшний день. В России выпускается препарат «Феназид» – хелатный комплекс изониазида с молекулой железа, который, при одинаковой с изониазидом антимикобактериальной активности, обладает лучшей переносимостью больными, однако в противотуберкулезных учреждениях, учитывая масштаб заболевания туберкулезом и необходимость обеспечить бесплатными лекарствами всех больных, в основном применяется более доступный по цене и производимый большим количеством фармацевтических фирм изониазид. «Будущее у этого препарата очень и очень перспективное», – уверен Владимир Стаханов.

В 1951 году в США были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов – изониазида и ипрониазида. Исследователи отметили, что больные испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице.

В 1952 году французский психиатр Жан Делей сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом. В том же году американский врач Макс Лурье решил использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. Они впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным.

Инсулин. Это сладкое слово «жизнь»

Инсулин называют самым революционным препаратом, который в начале ХХ века подарил больным сахарным диабетом жизнь. Истории инсулина более 90 лет. С ней связаны три нобелевские премии.

По данным ВОЗ, сейчас в мире около 382 млн человек с сахарным диабетом. Каждый год от диабета и его последствий умирает около 5 млн человек. Каждые 10–15 лет количество больных увеличивается вдвое. По прогнозам Международной федерации диабета (IDF), при таких темпах в 2035 году страдающих диабетом будет уже почти 600 млн. Столь массовое распространение заболевания ВОЗ уже назвал настоящей пандемией. Еще в начале ХХ столетия пациенты умирали от сахарного диабета. Сейчас эта болезнь считается хронической: соблюдая все назначения, люди живут практически нормальной жизнью десятки лет. Международное сообщество даже придумало медаль, которую выдают тем, кто прожил с этим диагнозом более 50 лет. Уже существует множество препаратов для терапии сахарного диабета, сейчас в разработке компаний, по данным Ассоциации исследователей и производителей фармацевтической продукции США (PhRMA), находится около 180 новых лекарств. Рынок препаратов для лечения сахарного диабета к 2018 году, по прогнозам экспертов, может составить $58 млрд.

Упоминания о болезни, которую сейчас называют сахарным диабетом, появилось, по мнению историков, более 2000 лет назад. Римские и греческие врачи отмечали сочетание таких признаков, как большая потеря жидкости, жажда и снижение веса. Уже позже врачи отметили сладкий запах мочи, а один из них, попробовав, и сладкий вкус. Естественно, возникла мысль о том, что в организме накапливается сахар или глюкоза, которая обычно потребляется клетками для выработки энергии.

В норме это происходит примерно так: глюкоза поступает в организм с пищей. Но для того, чтобы она попала в клетки, ей необходим помощник – гормон инсулин. Действует эта схема довольно хитро: инсулин садится на определенные рецепторы клетки, после чего в ее мембране открываются каналы, через которые глюкоза проникает внутрь клетки. Если по каким-то причинам инсулина не хватает, глюкоза начинает накапливаться в крови и моче. Но для того, чтобы все это выяснилось, понадобились время и научное любопытство.

В 1869 году немецкий патологоанатом Пауль Лангерганс, исследуя поджелудочную железу под микроскопом, обнаружил маленькие скопления клеток, которые позже были названы в его честь островками Лангерганса. Их роль тогда осталась невыясненной. В 1889 году немецкие физиологи Йозеф фон Меринг и Оскар Минковски обнаружили, что при удалении поджелудочной железы у собак в их крови резко повышается концентрация сахара. Эти сведения были связаны с симптомами болезни у людей, и возникло предположение, что сахарный диабет вызывают нарушения работы поджелудочной железы.

В 1900–1901 годах важные исследования провел российский врач Леонид Соболев. При перевязке протоков поджелудочной железы у собак он отметил, что атрофируется та часть, которая отвечает за пищеварение, но не островки Лангерганса. Он предположил, что островки отвечают за внутреннюю секрецию, и даже высказал мысль, что перевязку протоков поджелудочной, например, у новорожденных телят, можно использовать для получения вещества, годного как противодиабетический препарат. К сожалению, Соболев умер в молодом возрасте и работы свои не продолжил. А его имя, но не след его работы, надолго затерялось в истории создания великого лекарства.

Пока ученые все еще не были уверены в механизме развития сахарного диабета, в Германии уже пробовали лечить людей экстрактом из поджелудочной железы. В Берлине этим занимался доктор Георг Зульцер. Но многочисленные побочные эффекты заставили его прекратить работу. Заинтересовавшаяся работами Зульцера немецкая компания Hoechst пробовала заключать контракты на получение экстракта с несколькими учеными, но тех преследовали неудачи. В 1914 году контракты были расторгнуты.

В 1916 году английский физиолог Эдвард Шарпи-Шефер предположил, что веществом, которое производится островками Лангерганса, является гормон, который он назвал инсулином (от лат. insula – остров). И тогда все усилия были направлены на то, чтобы выделить этот гормон из поджелудочной и попытаться лечить им диабет. Решающую роль в этом сыграл будущий нобелевский лауреат – канадский врач Фредерик Бантинг. В 1920 году он собирался стать частным хирургом, но потерпел финансовое фиаско, после чего устроился на должность ассистента профессора медицинской школы университета Западного Онтарио. Библиографы Бантинга полагают, что он обратился к теме сахарного диабета после того, как от этой болезни умер друг его детства. Среди прочей научной литературы Бантинг прочитал статью о попытках получения гормона из поджелудочной железы. Однако гормон в процессе выделения быстро разрушался пищеварительным ферментом трипсином. И Бантинг пришел к тому же выводу, что двадцатью годами ранее и Леонид Соболев: нужно разделить эндокринную часть поджелудочной и экзокринную. Он записал в своем дневнике: «Перевязать протоки поджелудочной у собак. Подождать шесть – восемь недель. Удалить и экстрагировать». Таким образом он надеялся получить экстракт клеток островков Лангерганса, не разрушенный трипсином.

По совету своего научного руководителя Бантинг обсудил тему с профессором Торонтского университета Джоном Маклеодом. Бантинг вспоминал, что Маклеод сначала скептически отнесся к его идее. Однако Бантинг был настойчив. В конце концов Маклеод выделил Бантингу лабораторию, нескольких собак и помощника – студента Чарльза Беста на время, пока он сам уедет в отпуск. Пока Маклеод отдыхал, Бантинг и Бест провели ряд экспериментов: у одной собаки перевязали протоки поджелудочной, получили экстракт из островковых клеток и ввели его собаке с гипергликемией. Животное поправилось. Бантинг и Бест сообщили о результатах своего исследования в клубе «Физиологического журнала». Вернувшийся из отпуска Маклеод тоже ухватился за эту тему, но в компании с биохимиком Джеймсом Коллипом. Бантинг и Бест стали получать экстракт из поджелудочной нерожденных телят. Еще Соболев писал, что у плодов островки Лангерганса развиваются быстрее, чем пищеварительные ферменты: таким образом можно получать больше экстракта. Джеймс Коллип разработал технологию очистки экстракта. Многочисленные успешные эксперименты на собаках позволили ученым задуматься об испытаниях на людях.

Первым пациентом исследователей стал 14-летний Леонард Томпсон, страдавший так называемым ювенильным диабетом (диабетом 1-го типа). Врачи описывали его как совершенно истощенного, умирающего мальчика, от которого остались кожа да кости. В январе 1922 года ему сделали первую инъекцию экстракта, содержащего инсулин. Первая инъекция вызвала у мальчика жуткую аллергию. Почти две недели Джеймс Коллип очищал экстракт, и 23 января Леонарду сделали вторую инъекцию. После нее Томпсон быстро пошел на поправку. Все ликовали. Известие о спасенном мальчике вызвало международную сенсацию и поток пациентов в Торонто. Университетские ученые и врачи делали сотни инъекций. Рассказывают историю, как в Торонто привезли поездом десятилетнюю девочку, которая по пути впала в кетоацидотическую кому. Приехавший прямо на вокзал Бантинг сделал ей спасительную инъекцию. После этого девочка прожила 61 год, все время принимая инсулин.

История успеха в короткое время успела опутаться интригами. Маклеод сделал доклад на заседании Общества американских врачей, где представил открытие инсулина практически своей заслугой. Бантинг был возмущен. Даже объявление Нобелевского комитета в 1923 году лауреатами как Бантинга, так и Маклеода не примирило бывших соратников. Бантинг заявлял, что премию он должен был бы разделить с Бестом. Тем не менее решение Нобелевского комитета не меняется. Свою премию Бантинг все же поделил с Бестом. Маклеод же в ответ поделился с Коллипом. Но вместе они уже больше не работали.

Бантинг не стал патентовать свое открытие, а отдал права на него университету Торонто, который тут же стал продавать лицензии на технологию фармкомпаниям. Первой лицензию получила американская компания Eli Lilly, следом на рынок вышли в 1923 году датская Novo Nordisk и немецкая Hoechst.

Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий (свиной отличался одной аминокислотой, говяжий – тремя). Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей. В 1926 году ученому из американского университета Джона Хопкинса Джону Абелю, занимавшемуся гормонами, первому удалось получить инсулин в кристаллическом виде. Поскольку инсулин лучше переносится в кристаллизованной форме, компания Hoechst первой приступила к выпуску инсулина в этой форме в промышленном масштабе. Ученые и фармкомпании работали над усовершенствованием препарата, и после создания в 1936 году ученым Хагедорном вместе с сотрудниками Novo Nordisk инсулина пролонгированного действия компании стали выпускать новый вид препарата.

Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий (свиной отличался одной аминокислотой, говяжий – тремя). Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей.

Новым этапом в истории инсулина стало открытие в 1955 году английским биохимиком Фредериком Сенгером природы и структуры белка инсулина. Это стало фундаментальной основой для возможного получения синтетического гормона. В кембриджском университете, где работал Сенгер, смогли синтезировать белок только в лабораторных условиях. В 1958 году Сенгер за эту работу был удостоен Нобелевской премии. В 1964 году Нобелевскую премию за определение пространственных структур биологически активных веществ, в том числе и инсулина, получила английский биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкинс.

Но прошло еще долгих 26 лет, прежде чем исследователи Гарвардского университета Вальтер Жильбер и Петер Ломедико создали технологию синтеза инсулина. Чуть позже инсулин был создан методом генной инженерии, которая только начала прокладывать путь от теории к практике.

Это была захватывающая гонка. По словам ученого Дэвида Геддла, работавшего в американской биотехнологической компании Genentech, над созданием человеческого рекомбинантного инсулина работали три группы: в Университете Калифорнии в Сан-Франциско, в Гарвардском университете и в компании Genentech. По словам Геддла, именно конкуренция подгоняла его и коллег: «Я понимал, что Уолтер Гилберт из Гарварда – очень успешный ученый, и каждый новый день я боялся услышать новость, что его группа добилась успеха». Перед группой стояла непростая задача. Во-первых, нужно было химически синтезировать человеческий ген инсулина, во-вторых, клонировать его, в-третьих, вставить его в геном бактерии, чтобы белок мог производиться в неограниченном количестве. В 1978 году рекомбинантный инсулин был получен в компании Genentech. В 1982 году этот инсулин был одобрен FDA. Этому в значительной мере способствовала заинтересованная в новом продукте компания Eli Lilly, первой получившая лицензию на препарат и первой выведшая его на рынок в том же 1982 году. Компания Novo Nordisk выпустила рекомбинантный инсулин в 1985 году, а компания Hoechst – в 1999-м. До сих пор эти три компании (в 2004 года бывшая компания Hoechst вошла в состав Sanofi) – лидеры мирового рынка, они выпускают 99 % мирового инсулина, который по большей части используется при сахарном диабете 1-го типа.

Если еще в XIX веке полагали, что это одно заболевание, то сейчас ясно, что это группа заболеваний. Наиболее широко известен диабет 1-го и 2-го типа, встречается гестационный диабет (возникающий во время беременности) и некоторые другие типы.

Диабет 1-го типа возникает из-за гибели бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Их атакует собственная иммунная система. Это приводит к дефициту инсулина и повышению уровня глюкозы в организме. Заболевание, как правило, поражает людей в детском и юношеском возрасте. Развивается оно быстро и без лечения протекает тяжело.

Диабет 2-го типа в самом начале не связан с инсулиновой недостаточностью. Чаще всего он связан с инсулинорезистентностью: клетки не воспринимают инсулин, гормон не связывается со своими рецепторами в достаточном количестве, вследствие чего в клетку проникает мало глюкозы. И это, в свою очередь, приводит к повышению уровня глюкозы в крови.

По данным ВОЗ, сахарным диабетом 1-го типа страдает примерно 5 % всех больных диабетом. Почему же усилия общества и фармкомпаний по большей части были направлены на инсулин? Во-первых, без инсулина эти больные просто не могут жить. Во-вторых, это болезнь в основном детская, так что это становится вопросом социальным. В-третьих, даже при диабете 2-го типа, когда инсулин вроде бы продуцируется в организме на должном уровне, в течение болезни он истощается, и тогда больных СД2 переводят с других сахароснижающих препаратов на инсулин.

«В норме, когда инсулина достаточно, уровень глюкозы в крови может колебаться от 3,5 до 8 ммоль/л, – рассказывает директор Института диабета ФГУ «Эндокринологический научный центр» профессор Марина Шестакова. – У больных диабетом уровень глюкозы натощак – выше 7–8 ммоль/л. Организм нуждается в постоянном уровне глюкозы, потому что в первую очередь мозг и затем мышцы потребляют ее 24 часа в сутки. Причем этот уровень в течение суток колеблется. Это происходит в основном во время приема пищи – в организм сразу попадает много глюкозы. В связи с этим и поджелудочная корректирует свою работу».

Есть постоянный или базальный уровень производства поджелудочной инсулина, а есть пищевой (болюсный). Производители инсулина учитывают эту особенность. Они выпускают так называемый «длинный» инсулин, который призван поддерживать базальный уровень, и «короткий», принимаемый до или во время еды. Есть еще и смешанные виды.

Применение обычных человеческих инсулинов, среди которых вроде уже были и длинные, и короткие, все же полностью не воспроизводит физиологическую картину производства инсулина в организме человека. Например, короткие инсулины начинали действовать через 30–40 минут после введения, и уровень инсулина поддерживался часов пять. Это означало, что пациенты должны быть достаточно дисциплинированными и внимательными (принимать инсулин за 40 минут до еды). Во-вторых, действие короткого инсулина в течение нескольких часов накладывалось на действие длинного базального инсулина.

Ученые посчитали, что они могут подкорректировать или модифицировать человеческий инсулин, придав ему нужные свойства. Применив новые технологии, компании смогли создать так называемые аналоги инсулина. Сначала появились аналоги инсулина ультракороткого действия, которые действовали быстро и меньшее время и были более приближены к физиологии. Первый ультракороткий инсулин выпустила в 1996 году компания Eli Lilly. Затем со своими ультракороткими инсулинами вышли на рынок Novo Nordisk и Sanofi. Одновременно исследователи работали и над длинными базальными инсулинами, чтобы те действовали 24 часа в сутки и способствовали постоянному ровному уровню инсулина. Здесь первенствовала компания Sanofi: в 2001 году она вывела на рынок аналог базального инсулина «Лантус», который стал считаться золотым стандартом инсулина. У Novo Nordisk тоже появился базальный инсулин. Высокая конкуренция заставляет компании идти, как говорится, ноздря в ноздрю и постоянно придумывать что-то новое. В компаниях продолжают совершенствовать инсулин, потому что пока альтернативы ему нет.

Работают ученые и над созданием других форм препарата. Несмотря на то что были сделаны всевозможные усовершенствования для удобства пациентов, которые сами могут вводить себе инсулин с помощью одноразовых шприц-ручек, ясно, что инъекции – не самый удобный способ введения препарата. В свое время надежды возлагались на ингаляционную форму. В 2006 году был одобрен ингалятор компании Pfizer, но у него было немало недостатков, в связи с чем компания сняла его с производства. Отказались от этих проектов и в Novo Nordisk и Eli Lilly. Тем не менее свой ингалятор разработала компания MannKind Corp, который зарегистрирован в 2014 году, а права переданы Sanofi. Пытались создать и пластыри с инсулином, но пока о готовности таких продуктов ничего не сообщается. Еще одна попытка – таблетка. Естественно, о ней задумывались в первую очередь, поскольку она наиболее удобна для приема. Компании долго даже не брались за такие проекты. Как помним из истории создания инсулина, он быстро расщепляется пищевыми ферментами. Понятно, что, попав в желудочно-кишечный тракт в виде таблетки, он тоже будет подвергаться воздействию ферментов, и рассчитать его дозу и поддержание уровня будет чрезвычайно трудно. Однако компания Novo Nordisk недавно объявила о том, что работает над таким проектом и верит в его успех.