Текст книги "Единая теория старения человека и животных. Биоэнергетическая концепция Старения как болезни"
Автор книги: Алексей Фитин
сообщить о нарушении
Текущая страница: 2 (всего у книги 2 страниц)
Основная позитивная для организма функция свободных радикалов кислорода, генерируемых дыхательной цепью митохондрий клеток, вошедших в апоптоз – ковалентная модификация митохондриальной ДНК и митохондриальных ферментов её дупликации. Смысл этих процессов – инактивация или обезвреживание митохондриальной ДНК, являющейся по происхождению и по строению (без интронов и без гистонов) бактериальной ДНК, способной встраиваться в клеточную ДНК и тем самым способствовать клеточной трансформации [20].
Это не означает, что появление свободных радикалов кислорода (как и многих иных, особенно химически активных метаболитов) в неподходящем месте и/или в необычайно высоких концентрациях, превышающих возможности антиоксидантной защиты, не наносит вреда клетке и организму в целом. Такая ситуация, по-видимому, реализуется в условиях интенсивного радиационного облучения.
Аналогична и функция свободных радикалов кислорода, генерируемых НАДФН-оксидазой плазматической мембраны иммунокомпетентных клеток, активность которой возрастает при их взаимодействии с бактериями и вирусами. Смысл генерации свободных радикалов кислорода и в этом случае заключается в ковалентной модификации чужеродной ДНК. Уничтожить бактерию или клетку, означает в первую очередь, повредить её ДНК.
Патогенная функция избытка антиоксидантов, потребляемых человеком, заключается в снижении скорости процесса обезвреживания митохондриальной ДНК свободными радикалами кислорода, что, по-видимому, и приводит к повышению вероятности онкологических заболеваний [10].
1.3. Безопасность свободных радикалов кислорода, генерируемых митохондрией отмирающей клетки, для соседних клеток. В связи с высокой химической реакционной способностью свободных радикалов кислорода и в связи с небольшими расстояниями их свободного пробега, соседние клетки с интактными митохондриями, вероятно, не подвержены патогенному воздействию этих радикалов.
Во-первых, чтобы выйти из митохондрий отмирающей клетки и попасть в соседнюю здоровую клетку свободным радикалам необходимо преодолеть множество мембран с встроенными в них плотноупакованными белками, которые содержат большое количество потенциальных мишеней для свободных радикалов (непредельные связи в липидах и белках; сильные и многочисленные восстановители в виде естественных антиоксидантов – витаминов, глутатиона и тиоловых групп белков; а также ферментов – каталазы, пероксидазы и супероксид дисмутазы, которыми радикалы обезвреживаются.
Во-вторых, даже единичные свободные радикалы, достигшие митохондрий соседней здоровой клетки, способны включиться в нормальную работу их дыхательных цепей благодаря химической реакции с Коэнзимом Q, 50-кратный избыток которого по отношению к иным переносчикам электронов (цитохромам, ферредоксинам и дегидрогеназам) присутствует во внутренней мембране митохондрий и который свободно диффундирует в мембране.
2. Активизация вредного для окружающих тканей и для организма в целом неупорядоченного процесса гибели клетки – некроза в условиях глубокой или продолжительной гипоксии. Срыв апоптоза в некроз обусловлен дефицитом кислорода а, следовательно, и дефицитом свободной энергии в виде АТФ и НАД(Ф)Н, необходимых для доведения до логического конца энергозависимого процесса – апоптоза.
3. Воспаление и аутоиммунные заболевания. Одним из последних субстратов не доступных протеазам, участвующим в апоптозе являются трансмембранные белки плазматической мембраны. Эти белки присутствуют в апоптических тельцах – конечных продуктах апоптоза которые успешно захватываются клетками и перевариваются лизосомальными ферментами клеток иммунной системы. Прерывание этой последовательности событий в условиях гипоксии приводит к появлению трансмембранных белков в крови и к воспалению. Выработка антител одновременно на внешние и на внутриклеточные эпитопы таких белков вероятно и приводит к аутоиммунным заболеваниям, сопровождаемым воспалением.
Часть этих белков возможно выполняет роль анкерных креплений, то есть устройств по механическому закреплению контактов нейрона и его протяжённых отростков с соседними клетками, имеющими в своих мембранах аналогичные белки, внешние водорастворимые фрагменты которых образуют прочные изологические димеры с аналогичными фрагментами белков соседних клеток. После гибели нейрона и срабатывания специфической протеазы, отщепляющей внешние фрагменты этих белков, последние образуют плотно упакованный и плохо метаболизируемый конгломерат – бета-амилоид, накапливающийся в тканях стареющего организма.
Выполнять роль анкерных креплений трансмембранный белок-предшественник бета амилоида мог бы только в том случае если его внутриклеточная часть была связана (заякорена) с полимерными белками цитоскелета. Кандидатом на такой полимерный белок, образующий микротрубочки является тубулин. Одновременно с появлением внеклеточных отложений бета амилоида при дегенерации нейронов и их отростков, регистрируется внутриклеточное отложение агрегатов тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. Одновременное появление внутриклеточных и внеклеточных белковых агрегатов при дегенерации нейронов возможно является итогом деградации единой системы, фиксирующей протяжённые нервные отростки при прохождении ими тканей.
4. Избирательное и обратимое притормаживание метаболизма ряда клеток организма в условиях гипоксии – механизмы экономии кислорода (АМФ-зависимая протеин киназа; АТФ-зависимые калиевые каналы; обратимое торможение дыхания митохондрий радикалом *NO, с образованием нитрозилированных гемов цитохромов дыхательной цепи, не сопровождаемое апоптозом). Более подробно об этом во второй части обзора.
5. Отравление клеток в связи со снижением активности энергозависимых реакций по их детоксикации и детоксикации организма в целом: – снижение активности цитохрома Р450 (НАДФН-зависимого), осуществляющего окислительное гидроксилирование ксенобиотиков – реакции, стоящей в начале многочисленных путей детоксикации клетки; – снижение активности гликопротеида клеточной мембраны Gp170 – АТФ-гидролазы, энергозависимо удаляющей из клетки патогены органической природы небольшой молекулярной массы; – снижение детоксикационной функции митохондрий, в связи с их гибелью, обусловленной концентрированием в митохондриях ряда органов (печень), токсичных метаболитов и ксенобиотиков за счёт энергии разности электрохимических потенциалов иона водорода на внутренней мембране митохондрий, с последующим слиянием митохондрий с лизосомами в процессе аутофагии. Митохондрии, занимающие до 30 % объёма клеток являются самыми мощными системами детоксикации, очищающими цитоплазму от большого перечня патогенных факторов химической и биологической природы, предотвращая тем самым химическую модификацию многообразных ферментов цитоплазмы ксенобиотиками, понижая тем самым вероятность наступления метаболического хаоса.
6. Снижение фосфатного потенциала клеток в условиях гипоксии приводит к качественным и к количественным изменениям активности гормональных систем каскадной регуляции метаболизма, построенных на нуклеотидах и их производных (АТФ, ГТФ, АМФ, цикло АМФ, цикло-ГМФ), а также на регуляторных ферментах: аденилат циклазах, гуанилат циклазах и АТФ-зависимых протеин киназах.
7. Качественные изменения систем нервной регуляции метаболизма: – снижение величины потенциала клеточной мембраны, приводит к проблеме генерации и распространения потенциала действия; – снижение соотношения гуаниновых нуклеотидов (ГТФГДФ) приводит к существенным проблемам в синаптической передаче нервного импульса с участием G-белков, энергозависимо удаляющих с рецептора прочно связанный нейромедиатор за счёт энергии гидролиза ГТФ, выключая тем самым сигнал (решение проблемы соотношения селективности и оперативности в механизме синаптической передачи сигнала).
Всё перечисленное свидетельствует о гипоксии как о ведущем патогенном факторе болезни старения.
1.2. Патогенез старения
В этом разделе рассматривается последовательность событий связанных сетью причинно-следственных связей и представляющих собой патогенез болезни старения: – гипоксия; – снижение скорости образования носителей свободной энергии (АТФ и НАД(Ф)Н); – дегенерация чувствительных нервных окончаний ВНС; – необратимая активация работы эфферентной части дуги безусловного рефлекса; – истощение и дегенерация эфферентной части дуги безусловного рефлекса; – переключение регуляции клеточного метаболизма и адаптации с ВНС на менее эффективную и медленно действующую эндокринную систему; – утрата клетками денервированной периферии дифференцированных свойств и приобретение ими свойств недифференцированных клеток – способности к пролиферации и к миграции.
В локальных областях органов, тканей или кровеносных сосудов, перечисленные этапы патогенеза находятся на разных стадиях развития, в связи с чем в каждом органе или ткани одновременно реализуются все этапы патогенеза старения. Рассматриваются основные патологические последствия каждого из перечисленных этапов патогенеза и их проявления в пролиферативно-дегенеративных заболеваниях старческого возраста.
«Гипоксия инициирует два независимых первичных структурных события» – элемент исходного текста перед которым идёт эта вставка.
Гипоксия инициирует два независимых первичных структурных события.
1) Отмирание свободно живущих клеток путём апоптоза или некроза (см. выше).
2) Дегенерацию и замедление регенерации афферентных нервных волокон вегетативной нервной системы (ВНС).
Симпатический отдел ВНС, отвечает за стимуляцию метаболизма активности (катаболизма), связанную с реакцией «сражайся или беги». Парасимпатический отдел ВНС отвечает за стимуляцию метаболизма в состоянии покоя (анаболизма): «отдыха и переваривания» и «кормления и размножения».
Афферентные волокна не разделяются на симпатические и парасимпатические.
Метаболизм в состоянии покоя менее интенсивен чем в состоянии физической активности, поскольку основным потребителем свободной энергии является скелетная мускулатура неактивная в состоянии покоя.
Состояние активности характеризуется резкими подъёмами и спадами метаболической активности в отличие от медленных монотонных изменений метаболизма в состоянии покоя. Именно в связи с этими различиями дегенерация афферентных волокон в первую очередь негативно сказывается на эффективности функционирования симпатического, а не парасимпатического отдела ВНС.
Слабым звеном вегетативной регуляции являются афферентные, чувствительные нервные волокна, каждое из которых отходит от небольшой группы клеток или от одиночных специализированных рецепторов (телец). Снижение по тем или иным причинам количества клеток в такой группе или в специализированном рецепторе, иннервируемых отдельным аксоном, приводит ко всё более редкому использованию нервного волокна и в итоге к его дегенерации.
Наиболее частой причиной дегенерации афферентных нервных волокон, по-видимому, является отмирание нервных окончаний в условиях глубокой и/или длительной гипоксии. Нервные окончания наиболее удалены от тела нейрона и дефицит кислорода, приводящий к дефициту свободной энергии, в первую очередь должен сказаться на доставке питательных веществ и «строительных материалов», необходимых для поддержания целостности нервных окончаний и для их регенерации, именно в нервные окончания.
Такая дегенерация нервных окончаний относится к категории физиологической, в отличие от патологической дегенерации, обусловленной нарушением целостности нервных волокон в результате травм или воспаления.
Афферентные нервные волокна осуществляют отрицательную обратную связь в дуге безусловного рефлекса, отключая активирующее воздействие эфферентных волокон на иннервируемые клетки.
В связи с наличием второй, неспецифической афферентной системы ВНС, афферентная иннервация выполняет не только пассивную функцию отключения (торможения) эфферентной части дуги безусловного рефлекса, но и активную функцию – торможение центральных структур ВНС. Эта функция обеспечивается водителями ритма в каждой небольшой группе клеток, к которой подходит отдельное нервное волокно. Судя по всему, большую часть времени функционируют именно афферентные волокна ВНС, поддерживая своей сигнализацией через вторую, неспецифическую афферентную систему заторможенное состояние клеток ядер ствола головного мозга (в том числе гипоталамуса).
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «ЛитРес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
